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Tumore della mammella HER2+ con metastasi cerebrali, una nuova speranza

By 30 Aprile 2020Maggio 12th, 2021No Comments
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Una percentuale che oscilla tra il 30 e il 50% delle pazienti con tumore della mammella metastatico HER2+ sviluppa metastasi cerebrali. I trattamenti sistemici efficaci a disposizione dei clinici in questo caso sono pochi, ma nell’ultimo decennio lapatinib, inibitore selettivo della tirosin chinasi intracellulare dei recettori EGFR (ErbB1) e HER2 l (ErbB2) – in combinazione con altri farmaci o in associazione a trattamenti radioterapici – ha ottenuto risultati interessanti in questo setting, grazie alla sua abilità di passare attraverso la barriera emato-encefalica.

Già nel 2010 – nell’ambito del global lapatinib expanded access programme – un team di ricercatori britannici coordinati da Stephanie Sutherland del Royal Marsden Hospital di Londra dimostrava che la combinazione lapatinib + capecitabina è unopzione terapeutica valida nelle pazienti con tumore della mammella metastatico Her2+ refrattario, comprese quelle con metastasi del sistema nervoso centrale. Proprio del sottogruppo delle pazienti con metastasi cerebrali, sempre nello stesso anno, si è occupato il team di Thomas Bachelot del Centre Léon Bérard di Lione con lo studio di Fase 2 open-label multicentro LANDASCAPE, in cui una risposta obiettiva si è registrata al trattamento con la combinazione lapatinib + capecitabina nel 65,9% delle pazienti (95% CI 50,1–79,5).

Un interessante caso clinico descritto dal gruppo di Elisabeth S. Bergen della Medical University of Vienna nel 2015 ha mostrato come una terapia di seconda linea con trastuzumab, lapatinib e capecitabina abbia indotto una remissione parziale e un controllo di malattia, il che dimostra che in alcune pazienti le metastasi cerebrali possano essere controllate con linee multiple di trattamento sistemico. Lo stesso anno Andrew D. Seidman del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York e il suo team hanno per la prima volta misurato mediante cromatografia e spettrometria di massa i livelli di capecitabina e lapatinib nel siero e nei tessuti di pazienti in trattamento farmacologico con questi agenti e sottoposte a rimozione chirurgica di metastasi cerebrali. Il drug delivery in sede cerebrale è risultato effettivo, sebbene in percentuali variabili. Sarà necessario comprendere meglio i fattori che limitano la concentrazione di farmaco e implementare approcci innovativi per raggiungere sempre e con concentrazioni efficaci le metastasi del sistema nervoso centrale.

Nel 2017 un gruppo italiano coordinato da Fausto Petrelli dell’ASST Bergamo Ovest ha condotto una revisione sistematica per valutare l’efficacia di lapatinib in monoterapia o in combinazione con capecitabina nel trattamento delle metastasi cerebrali del tumore della mammella HER2+. I ricercatori hanno preso in esame PubMed, EMBASE, The Cochrane Library, SCOPUS, Web of Science, ClinicalTrials.gov, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) ed European Union Clinical Trials Register selezionando 12 trial, per un totale di 799 pazienti trattate. L’overall response rate (ORR) è risultata del 21.4% (95% CI, 11.7-35.9) e – se non si prendevano in esame le pazienti trattate con lapatinib in monoterapia – il dato saliva al 29.2% (95% CI 18.5-42.7). La PFS e la OS media sono risultate rispettivamente di 4.1 (95% CI 3.1-6.7) e 11.2 (95% CI 8.9-14.1) mesi.

Ma lapatinib sembra avere un ruolo importante anche in associazione alla radioterapia e a procedure neurochirurgiche. I risultati di un esperimento condotto in vitro su cellule di carcinoma della mammella SKBR3 e BT474 con amplificazione di HER2 da Tosol Yu della Seoul National University e dai suoi collaboratori suggeriscono che il trattamento con lapatinib potenzi l’apoptosi indotta dalla radioterapia nelle cellule tumorali HER2+, si attendono conferme in merito da trial clinic randomizzati di fase 2 attualmente in corso. John H. Suh del Cleveland Clinic Lerner College of Medicine con il suo gruppo ha invece recentemente dimostrato che la somministrazione di lapatinib associata a radiochirurgia stereotassica sulle metastasi cerebrali di tumori della mammella HER2+ porta a un miglioramento dei tassi di risposta completa (35% vs 11%, P = 0.008) e di miglior risposta obiettiva (riduzione media 100% vs 70% P < 0.001) senza un aumento della necrosi da radiazioni.

BIBLIOGRAFIA

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