È urgente e necessario perfezionare la selezione delle eparine a basso peso molecolare (EBPM o LMWH) e le strategie di dosaggio nei pazienti con tromboembolismo venoso (TEV) associato al cancro. È il messaggio chiarissimo che emerge dallo studio osservazionale RIETECAT-II, condotto nel setting real world su dati del registro RIETE (Registro Informatizado de Pacientes con Enfermedad TromboEmbólica https://rieteregistry.com/) e pubblicato sulla rivista “Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis”.
Il tromboembolismo venoso è una complicanza frequente nei pazienti oncologici e rappresenta un’importante causa di morbilità e mortalità. Studi recenti hanno dimostrato che la presenza di una neoplasia aumenta il rischio di trombosi di 4-6 volte rispetto alla popolazione generale e che la sopravvivenza dei pazienti affetti sia da tumore che da TEV è inferiore rispetto a quella di pazienti con sola neoplasia o solo TEV. Il TEV si verifica nel 50% dei pazienti in assenza di un fattore di rischio identificabile, proporzione che varia in base alla definizione dei fattori di rischio. Nel 50% dei restanti pazienti, l’insorgenza del TEV è correlata alla coesistente malattia neoplastica, in misura maggiore tra i pazienti ospedalizzati.
Le attuali linee guida internazionali raccomandano una terapia anticoagulante prolungata in caso di TEV nel paziente oncologico, al fine di ridurre al minimo le recidive. Tra le opzioni disponibili, le LMWH sono da tempo un pilastro della terapia grazie alla loro farmacocinetica prevedibile, alla facilità di gestire la somministrazione sottocutanea e al basso potenziale di interazioni farmacologiche con la chemioterapia o altri farmaci. Le LMWH più utilizzate includono enoxaparina, dalteparina* e tinzaparina. Sebbene la loro efficacia sia stata dimostrata in trial randomizzati controllati (RCT) che le hanno confrontate con antagonisti della vitamina K (VKA) o anticoagulanti orali diretti (DOAC), non esistono studi comparativi diretti tra queste LMWH. In assenza di tali studi, i dati reali derivati da coorti osservazionali possono aiutare a colmare questa lacuna e guidare il processo decisionale del clinico. Lo studio RIETECAT ha identificato un’incidenza più elevata di sanguinamento nei pazienti oncologici trattati con enoxaparina rispetto a quelli trattati con tinzaparina o dalteparina*. Tuttavia, la dimensione limitata del campione e il breve periodo di follow-up hanno limitato la generalizzabilità dei risultati.
Per approfondire questi risultati, è stato disegnato e condotto da un team internazionale di ricercatori coordinati da Manuel Monreal dell’UCAM-Universidad Católica San Antonio de Murcia lo studio RIETECAT-II, che si giova di una coorte più ampia e contemporanea di pazienti provenienti dal registro RIETE, estendendo il periodo di osservazione a 6 mesi. Questo studio mirava a fornire una valutazione più solida e articolata della sicurezza comparativa di enoxaparina rispetto ad altri LMWH (dalteparina* o tinzaparina) nella TEV associata al cancro. Inoltre, nell’ambito del RIETECAT-II sono stati presi in esame anche i pattern di trattamento simultanei, compresa la somministrazione una o due volte al giorno, consentendo di esplorare l’impatto dei regimi di dosaggio sui risultati clinici. RIETECAT-II è uno studio di coorte osservazionale che utilizza dati raccolti in modo prospettico dal registro RIETE, che raccoglie dati demografici dei pazienti con TEV, caratteristiche del singolo tumore, fattori di rischio, presentazione del TEV, comorbilità, dati di laboratorio, trattamenti ed esiti.
Nel RIETECAT-II sono stati inclusi pazienti adulti (≥18 anni) con tumore attivo e TEV sintomatico acuto (TVP prossimale degli arti inferiori, TVP degli arti superiori o EP) diagnosticato tra 1 gennaio 2009 e 31 dicembre 2022. Per tumore attivo si intendeva: neoplasia maligna diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia metastatica, neoplasia ematologica non in remissione o terapia antitumorale recente (chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale o trattamento chirurgico) nei 6 mesi precedenti. I pazienti erano eleggibili se avevano iniziato una terapia con LMWH a dosaggio pieno (enoxaparina, tinzaparina o dalteparina*) entro 48 ore dalla diagnosi di TEV. I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto un trattamento per la TEV solo nell’ultimo anno, erano stati trattati con anticoagulanti diversi dall’EBPM (VKA o DOAC) o avevano iniziato la terapia anticoagulante dopo 48 ore dalla diagnosi di TEV. I pazienti sono stati seguiti per un massimo di 180 giorni. I dati di follow-up includevano modifiche del trattamento, recidiva di TEV, eventi emorragici e mortalità per tutte le cause. I pazienti che hanno discontinuato la terapia con LMWH, hanno effettuato uno switching a DOAC o VKA o sono stati persi al follow-up sono stati esclusi dallo studio al momento del cambiamento di terapia o dell’ultima visita nota. I pazienti che hanno effettuato uno switching tra LMWH (ad esempio, da enoxaparina a dalteparina*) sono stati esclusi dalle analisi comparative per mantenere la coerenza. I pazienti sono stati stratificati in base al tipo di LMWH: enoxaparina (somministrata una volta al giorno o due volte al giorno) vs dalteparina* o tinzaparina. Le dosi terapeutiche hanno seguito le raccomandazioni standard per ciascuna LMWH. Nello specifico, enoxaparina è stata somministrata alla dose di 1 mg/kg (±20%) due volte al giorno o 1,5 mg/kg (±20%) una volta al giorno; dalteparina* come 200 UI/kg (±20%) una volta al giorno per il primo mese, seguita da 150 UI/kg (±20%) una volta al giorno; e tinzaparina come 175 UI/kg (±20%) una volta al giorno. I pazienti che sono passati da due somministrazioni al giorno a una somministrazione al giorno di enoxaparina sono stati identificati e i loro esiti sono stati valutati separatamente in analisi di sottogruppo. I pazienti che sono passati da LMWH a DOAC o che hanno interrotto la terapia anticoagulante sono stati censiti al momento del cambiamento di trattamento. Le interruzioni temporanee (<3 giorni) non sono state considerate interruzioni definitive. L’outcome primario dello studio RIETECAT-II era la percentuale cumulativa di sanguinamento maggiore entro 6 mesi dall’inizio della terapia con LMWH. Le emorragie gravi sono state definite secondo criteri standard come emorragie evidenti che richiedono una trasfusione di 2 o più unità di sangue o che si verificano in un sito critico (ad esempio, emorragia retroperitoneale, spinale, intracranica, intratecale, intrapericardica o intraoculare) o che contribuiscono al decesso del paziente. Gli esiti secondari includevano recidive sintomatiche e oggettivamente comprovate di TEV, emorragie clinicamente rilevanti non gravi e mortalità per tutte le cause. I decessi per cause specifiche (ad esempio, EP fatale ed emorragia fatale) sono stati valutati dai ricercatori quando erano disponibili informazioni cliniche sufficienti. I 7287 pazienti presi in esame nel RIETECAT-II sono stati trattati con enoxaparina a dosaggio pieno (n = 5628) o tinzaparina/dalteparina* (n = 1659). Si sono verificati sanguinamenti maggiori nel 3,84% dei pazienti trattati con enoxaparina rispetto al 2,53% nel gruppo trattato con tinzaparina/dalteparina* (hazard ratio [aHR] 1,56; IC al 95%: 1,11-2,19), con risultati coerenti in tutte le analisi di sensibilità. L’enoxaparina è stata anche associata a una maggiore mortalità per tutte le cause (28,3% vs 25,1%; aHR 1,22; IC al 95%: 1,09-1,37). Non sono state osservate differenze significative nella recidiva di TEV (3,59% vs 3,07%) o nell’emorragia non grave (3,98% vs 3,25%). È importante sottolineare che, durante i primi 10 giorni di terapia, si sono verificati sanguinamenti gravi nell’1,2% dei pazienti trattati con enoxaparina due volte al giorno, rispetto allo 0,4% con dosaggio una volta al giorno e allo 0,1% nel gruppo trattato con tinzaparina/dalteparina* (P < 0,001). In questo ampio studio osservazionale la terapia con enoxaparina, in particolare nei regimi a due dosi giornaliere, è risultata associata a un aumento significativo del rischio di sanguinamento e mortalità rispetto alla terapia con tinzaparina o dalteparina*. Questi risultati possono aiutare a perfezionare la selezione delle LMWH e le strategie di dosaggio nei pazienti con TEV associato al cancro e giustificano ulteriori indagini in studi prospettici.
* Non commercializzata in Italia
Manuel Monreal, Benjamin Brenner, Covadonga Gomez-Cuervo, Najib Dally, Alicia Alda-Lozano, María Lourdes Pesce, Joaquín Alfonso-Megido, Jacinto Hernandez-Borge, Raphael L. E. Mao, Paolo Prandoni for the RIETE Investigators. Comparative safety of enoxaparin versus other low-molecular-weight heparins in cancer-associated venous thromboembolism: a real-world cohort study from RIETE. Res Pract Thromb Haemost 2025;9(8):103244 doi: 10.1016/j.rpth.2025.103244.
