“È giunto il momento di cambiare la narrazione su come fornire una prevenzione efficace del tumore ovarico. Le opzioni innovative basate sul rischio che offrono una prevenzione di precisione, anziché uno screening di popolazione generale, dovrebbero essere al centro del nostro pensiero”. Lo afferma un editoriale firmato da un gruppo di ricercatori coordinato da Martin Widschwendter dell’EGA Institute for Women’s Health dell’University College London e pubblicato su JAMA Oncology.
Nonostante i progressi degli ultimi anni, il tumore ovarico è ancora una delle neoplasie più letali. La malattia è caratterizzata da diverse peculiarità anatomiche e biologiche che contribuiscono alla sua scarsa prognosi. In particolare, la maggior parte dei tumori ovarici ha origine dall’estremità fimbriale della tuba di Falloppio, un sito anatomico che rilascia cellule epiteliali direttamente nella cavità peritoneale, facilitando una precoce diffusione. Inoltre, i carcinomi ovarici sierosi di alto grado (HGSOC), il sottotipo istologico più comune, mostrano una rapida cinetica di crescita, con un raddoppio del volume del tumore ogni circa 2,9 mesi, suggerendo un potenziale aumento di 16 volte del carico tumorale in un anno. Questi fattori contribuiscono alla diagnosi tardiva della malattia; circa il 76% dei carcinomi epiteliali viene diagnosticato in stadi avanzati (III o IV), momento in cui è tipicamente già presente una diffusa disseminazione peritoneale. Di conseguenza, solo il 30% circa delle pazienti con diagnosi in stadio avanzato sopravvive oltre i 5 anni.
Negli ultimi 30 anni sono stati compiuti notevoli sforzi per valutare la fattibilità dello screening del tumore ovarico, con l’obiettivo di ottenere uno “spostamento di stadio” (ovvero, diagnosticare più casi negli stadi I o II) o di rilevare la malattia in fase precoce per ridurne la mortalità. Tra il 1993 e il 2001, sono stati avviati due importanti studi clinici randomizzati: il trial statunitense US Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening (PLCO) e il trial britannico UKCTOCS UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS), che insieme hanno reclutato circa 280.000 partecipanti.
• Il trial PLCO ha valutato uno screening annuale per il tumore ovarico con l’uso simultaneo di test CA-125 ed ecografia transvaginale (TVUS).
• L’UKCTOCS ha valutato l’uso annuale della sola TVUS rispetto a una strategia multimodale che prevedeva un test annuale sequenziale del CA-125, interpretato tramite il Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA), seguito da TVUS quando indicato.
Né il CA-125 più la TVUS nel trial PLCO né la sola TVUS nell’UKCTOCS hanno portato a uno spostamento di stadio o a una riduzione della mortalità per tumore ovarico rispetto ai gruppi di controllo. In particolare, solo lo screening basato sul ROCA ha portato a uno spostamento di stadio, ma questo approccio non ha ridotto in modo significativo la mortalità. Tuttavia, dopo 18 anni di follow-up, è stato osservato un vantaggio di sopravvivenza del 6,9% per gli HGSOC, suggerendo un potenziale beneficio clinico del downstaging.
In tutti gli interventi di screening per il tumore ovarico valutati finora, il valore predittivo positivo (PPV) è rimasto al di sotto del 25%, il che significa che almeno 4 donne devono essere sottoposte a una procedura chirurgica diagnostica in anestesia generale per ogni tumore rilevato. In particolare, nel braccio dello screening solo con TVUS dell’UKCTOCS, il PPV è risultato solo del 2,8%. Questi dati sottolineano una sfida fondamentale nello screening di una malattia a bassa prevalenza come il tumore ovarico, per la quale circa 2500 donne in post-menopausa dovrebbero essere sottoposte a screening per rilevare un singolo tumore. In tale contesto, non solo è essenziale un’elevata sensibilità per i tumori in stadio iniziale, ma la specificità deve superare in modo sostanziale il 99,5%. E anche con questa elevata specificità, uno screening di massa si tradurrebbe in un tasso di falsi positivi dello 0,5% nella popolazione generale in post-menopausa, il che significa che 13 donne potrebbero subire un intervento chirurgico non necessario per ogni tumore rilevato, un rapporto rischio-beneficio inaccettabile per uno screening di popolazione.
Negli ultimi due decenni, sono stati applicati numerosi approcci per affrontare queste sfide. In particolare sono stati sviluppati test ematici, principalmente per proteine tumorali specifiche o per il DNA tumorale circolante, sebbene con scarso successo. Un’eccezione è il test Galleri, che ha dimostrato un tasso di falsi positivi dello 0,5% e ha rilevato circa il 40% dei tumori ovarici sintomatici in stadio I e II e il 75% in stadio III e IV. Tuttavia, la rilevazione di tumori sintomatici potrebbe non portare a un downstaging in un contesto di screening di persone asintomatiche.
In sintesi, gli sforzi per diagnosticare precocemente il tumore ovarico nella popolazione generale e ridurre così la mortalità sono finora falliti, e anche le tecnologie emergenti difficilmente supereranno le barriere biologiche e anatomiche fondamentali.
È tempo di considerare un cambiamento di paradigma nel nostro approccio allo screening del tumore ovarico, un piano B. Due approcci hanno mostrato un certo potenziale:
1. Screening intensificato: Invece dello screening annuale, si aumenta la frequenza a ogni 3-4 mesi. Questo approccio, implementato nello UK Familial Ovarian Cancer Screening Study e nello studio ALDO, ha dimostrato risultati promettenti nelle donne ad alto rischio (ad esempio, portatrici di varianti patogene BRCA1/2). In questi studi, circa il 50% dei tumori ovarici è stato diagnosticato negli stadi I e II, con un PPV superiore al 40% nelle portatrici di BRCA1/2.
2. Prevenzione primaria: include la modulazione dei fattori di rischio riproduttivi per ridurre i cicli ovulatori (ad esempio, l’uso di contraccettivi orali), l’uso di altri farmaci preventivi sperimentali o un intervento chirurgico a minor morbilità (salpingectomia bilaterale profilattica, che si spera riduca il rischio pur preservando la funzione ormonale).
Tuttavia, l’applicazione universale di queste strategie (diagnosi precoce o prevenzione primaria) nella popolazione femminile generale non è né fattibile né probabilmente conveniente.
La chiave sta nel personalizzare le strategie preventive, sia primarie che secondarie, in base al rischio individuale. Mentre le varianti patogene BRCA1/2 rappresentano solo il 10-15% dei tumori ovarici, la maggioranza delle diagnosi si ha in donne senza varianti ad alto rischio note. Gli attuali strumenti di stratificazione del rischio, come i punteggi di rischio poligenico tumore combinati con fattori di rischio epidemiologici, possono identificare una parte significativa di casi nelle donne nei percentili di rischio più alte. Per migliorare ulteriormente, gli sforzi devono concentrarsi sullo sviluppo di strumenti di previsione del rischio integrativi che combinino fattori genetici, epigenetici, clinici e di stile di vita per consentire strategie di prevenzione mirate, scalabili ed economicamente vantaggiose. Un approccio particolarmente promettente riguarda la valutazione delle firme epigenetiche nei campioni di pap test. Questi campioni contengono cellule derivate dal dotto di Müller, la struttura embriologica da cui hanno origine la maggior parte, se non tutti, i tumori ovarici. Questa origine di sviluppo condivisa fornisce una finestra unica e accessibile sul tessuto a rischio, offrendo il potenziale per una stratificazione del rischio non invasiva e una prevenzione mirata nella popolazione più ampia.
