A cura di Francesco Grossi, Responsabile UOS Tumori Polmonari – IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino IST – Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova

All’ASCO di quest’anno sono stati presentati numerosi studi clinici sulle neoplasie polmonari ed in particolare sui tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC). Questi nuovi studi, seppur abbiano dato risultati interessanti, non cambiano sostanzialmente la pratica clinica. In sintesi, si possono suddividere gli studi sul NSCLC in tre grossi gruppi: 1. studi che hanno confrontato bevacizumab e pemetrexed in prima linea con varie strategie di mantenimento e confronti tra docetaxel ed erlotinib in seconda linea, 2. studi con nuovi farmaci, 3. studi che hanno valutato nuovi target molecolari o nuove tecnologie per valutarli.

Per gli studi di confronto tra bevacizumab e pemetrexed e relative strategie di mantenimento, Zinner nella sessione orale del NSCLC metastatico ha presentato i risultati di uno studio di fase III randomizzato che ha confrontato carboplatino (CB) + pemetrexed (PEM) seguito da mantenimento con PEM vs CB + paclitaxel (PAC) + bevacizumab (BEV) seguito da mantenimento con BEV e che aveva come endpoint primario la sopravvivenza libera da progressione (PFS) senza tossicità di grado IV. I risultati dello studio non evidenziano differenze tra i due regimi per l’endpoint primario dimostrando maggiore anemia e trombocitopenia per PEM e maggiore neutropenia per BEV. Pur non essendoci differenze significative in sopravvivenza globale (OS) e PFS sembra esserci un trend più favorevole a BEV. Socinski nella stessa sessione ha presentato i risultati finali dello studio di fase III POINTBREAK con una interessante analisi per sottogruppi di età. Lo studio randomizzava i pazienti a CB+PEM+BEV seguito da mantenimento con PEM+BEV vs CB+PAC+BEV seguito da mantenimento con BEV, endpoint primario la OS. Lo studio non dimostra differenze in OS tra i due regimi ma solo una piccola differenza significativa in PFS a favore della combinazione di mantenimento con BEV e PEM. E’ interessante come nell’analisi per sottogruppi per età ci sia un trend in OS favorevole alla combinazione con CB+PAC+BEV (14,3 vs 12,6 mesi) nei pazienti con età inferiore o uguale a 70 anni mentre, al contrario, sopra i 70 anni c’è un trend favorevole alla combinazione con PEM (12,7 vs 11,5 mesi). Nella sessione di poster discussion è stata presentata una analisi dello stesso POINTBREAK riferita ai soli pazienti che avevano fatto il mantenimento dimostrando un vantaggio in sopravvivenza per il doppio mantenimento PEM+BEV (17,7 mesi) vs BEV (15,7 mesi). Infine, Rittmeyer nella sessione di poster discussion ha presentato i risultati di sopravvivenza dello studio di fase III AVAPERL che randomizzava i pazienti dopo cisplatino (CP) + PEM + BEV a mantenimento con PEM + BEV vs BEV dimostrando un trend in OS favorevole al mantenimento con PEM+BEV (17,1 vs 13,2) con una differenza di circa 4 mesi. Sostanzialmente questi 4 studi non modificano la pratica clinica. Il regime CB+PEM+BEV anche se potrebbe essere apparentemente migliore non sembra dare un concreto vantaggio rispetto ai regimi che non prevedono la combinazione di PEM + BEV così come questa combinazione come mantenimento è sicuramente promettente ma i risultati non ne giustificano una implementazione nella pratica clinica. Riguardo alle seconde linee due studi hanno confrontato i trattamenti standard con erlotinib o docetaxel. La Gregorc ha presentato nella sessione orale lo studio PROSE che randomizzava i pazienti a erlotinib o docetaxel previa stratificazione in “good” e “poor” sulla base del profilo proteomico. Lo studio non ha dimostrato differenze in OS tra i due regimi ma nel sottogruppo “poor” il risultato è significativamente meglio per docetaxel rispetto ad erlotinib. Un altro studio di fase III randomizzato giapponese (DELTA trial) ha confrontato questi due farmaci con endpoint primario la PFS. Nessun differenza sull’intera popolazione ma è presente un vantaggio significativo in PFS a favore di docetaxel nei pazienti EGFR wild-type. Questi studi sembrano favorire docetaxel verso erlotinib in alcuni sottogruppi. Tuttavia, va ricordato che docetaxel ha un profilo di tossicità che lo rende spesso poco fattibile in seconda linea in pazienti già pretrattati favorendo quindi l’utilizzo di erlotinib.

Sui nuovi farmaci ci sono stati alcuni studi che hanno riportato risultati decisamente interessanti. Primo fra tutti lo studio GALAXY-1, presentato in sessione orale da Ramalingam, che ha dimostrato un vantaggio in seconda linea in OS e PFS a favore della combinazione di Ganetespib (un inibitore della heat shock protein 90) in associazione a docetaxel (DOC) vs solo DOC. Un altro farmaco molto interessante è il nintedanib (un inibitore di VEGFR, PDGFR e FGFR) che ha dimostrato in un grosso studio di fase III randomizzato (LUME Lung 1) in associazione a DOC un vantaggio significativo in PFS e in OS nel sottogruppo degli adenocarcinomi. Un analogo studio (LUME Lung 2) che associava nintedanib a PEM vs PEM è stato chiuso prematuramente a metà dell’accrual per futilità dimostrando in una successiva revisione centralizzata della risposta un vantaggio significativo in PFS a favore del nintedanib. Un altro studio di fase II randomizzato, presentato nella poster discussion dalla Gregorc, ha confrontato in prima linea cisplatino + gemcitabina (GEM) o PEM a seconda dell’istotipo +/- NGR-hTNF (un inibitore della crescita dei vasi sanguigni) dimostrando nessuna differenza tra i due gruppi ma un vantaggio in OS nel sottogruppo dei tumori squamosi a favore della combinazione con CIS + GEM + NGR-hTNF (14,2 vs 9,7 mesi). Riguardo agli inibitori di EGFR sono stati presentati da Wu i risultati di uno studio di fase III randomizzato (LUX-Lung 6) in pazienti asiatici che ha confrontato l’afatinib vs la combinazione CIS+GEM dimostrando un vantaggio significativo in PFS a favore di afatinib (11 vs 5,6 mesi) e confermando quindi gli ottimi risultati del LUX-Lung 3 presentati all’ASCO dell’anno scorso. Molto interessanti sono stati anche gli studi con nuovi inibitori di ALK. Queste nuove molecole sembrano decisamente più potenti del crizotinib, che è l’unico inibitore di ALK ad oggi registrato, in quanto hanno addirittura dimostrato una attività a progressione di malattia dopo trattamento con crizotinib in percentuale molto elevata lasciando quindi intravvedere la possibilità nei pazienti ALK traslocati di poter fare più linee di trattamenti non chemioterapici con risultati eccellenti. Complessivamente quindi gli studi sui nuovi farmaci hanno fatto intravvedere alcune interessanti prospettive su alcune molecole che potrebbero essere a breve registrate.

Il futuro nella valutazione dei target molecolari si chiama next generation sequencing (NGS). All’ASCO di quest’anno se ne è parlato molto attraverso diversi lavori presentati in varie neoplasie. Per quanto riguarda il polmone, Ali ha dimostrato come con la NGS siano individuabili mutazioni “driver” nell’85% dei pazienti. E’ anche stato molto interessante l’update dello studio del Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) in cui circa 1000 pazienti con adenocarcinoma sono stati studiati per diverse mutazioni “driver” ed alcuni di essi sono stati inseriti in trial clinici con farmaci contro i target individuati. I risultati presentati sulla sopravvivenza nei pazienti con mutazione “driver” inseriti o meno in trial clinici sono sorprendenti. I pazienti trattati con terapie a bersaglio molecolare avevano una sopravvivenza mediana di 3,5 anni contro i 2,4 anni di quelli che avevano la mutazione ma non erano stati inseriti in studi con farmaci a target molecolare, in questi ultimi la sopravvivenza era simile a quella dei pazienti senza mutazione (2,1 anni). Questo risultato ci spinge sempre di più verso una ricerca incentrata sulla definizione dei bersagli molecolari per ogni singolo paziente e la ricerca di nuovi farmaci contro questi bersagli in grado di incrementare significativamente la sopravvivenza dei pazienti.

In conclusione, l’ASCO di quest’anno per i tumori polmonari non ci ha fornito informazioni che cambino radicalmente la nostra pratica clinica però alcuni studi ci hanno fatto vedere prospettive future decisamente promettenti nella cura di questa neoplasia.