La neurofibromatosi di tipo 1 è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante ed espressività estremamente variabile causata dalla mutazione del gene NF1 sul cromosoma 17 un oncosoppressore della via di segnalazione RAS/MAPK. Una delle funzioni della neurofibromina è quella di inattivare la proteina RAS implicata nella trasduzione del segnale, convertendola dalla forma attiva RAS-GTP a quella inattiva RAS-GDP. In presenza di mutazioni di NF1, la neurofibromina è assente o deficitaria e ciò comporta alti livelli di RAS-GTP con conseguente attivazione della via di trasduzione del segnale per la proliferazione cellulare ed aumentato rischio di tumori benigni o maligni.
La natura e gravità delle manifestazioni della neurofibromatosi di tipo 1 è variabile e non è nota una chiara correlazione genotipo-fenotipo: tra le varie complicanze oncologiche, il neurofibroma plessiforme rappresenta una delle più frequenti e a potenziale impatto sulla qualità di vita in particolare quando si associano ad un disfigurement (o deformazione estetica) e sintomi di tipo dolore o deficit funzionale. Per molti anni la gestione dei neurofibromi plessiformi sintomatici è stata essenzialmente di tipo chirurgico. tale approccio tuttavia incontra limiti evidenti quando le lesioni sono estese, profonde, infiltranti o localizzate in sedi a rischio. In questo scenario, i farmaci che inibiscono la via RAS/MAPK – tra i quali sono approvati selumetinib e più recentemente mirdametinib – introducono un elemento di cambiamento sostanziale per il trattamento della patologia nel paziente pediatrico. Tali farmaci sono ora accessibili anche nel paziente adulto. In particolare il nuovo farmaco mirdametinib è un inibitore altamente selettivo, non ATP-competitivo, di MEK1 e MEK2, enzimi chiave della via di segnalazione MAPK/ERK che si lega in modo allosterico a MEK1 e MEK2, inibendo la loro attività chinasica.
Lo studio registrativo di Fase IIb, multicentrico, in aperto, a braccio singolo ReNeu ha valutato l’efficacia e la sicurezza di mirdametinib in un totale di 114 pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici, inoperabili e associati a morbilità significativa, suddivisi in due coorti: 58 pazienti adulti (età media 34 anni) e 56 pazienti pediatrici (età media 10 anni). Mirdametinib è stato somministrato per via orale (capsule o compresse dispersibili) alla dose di 2 mg/m² due volte al giorno (dose massima 4 mg due volte al giorno). Il regime prevedeva cicli di 28 giorni di cui3 settimane di trattamento (on) e 1 settimana di sospensione (off). Nello studio ReNeu, mirdametinib ha dimostrato risposte volumetriche in 24 dei 58 adulti (41%) e 29 dei 56 bambini (52%) durante la fase di trattamento di 24 cicli; inoltre, due adulti e un bambino hanno mostrato risposte confermate durante il follow-up a lungo termine. La mediana della migliore risposta volumetrica del PN target è stata di –41% negli adulti e di –42% nei bambini. Entrambe le coorti hanno riportato un miglioramento significativo e clinicamente rilevante nelle misure di esito riferite dai pazienti o dai genitori in merito alla gravità del dolore tumorale più intenso, all’interferenza del dolore e alla qualità della vita, miglioramento che è iniziato precocemente e si è mantenuto durante il trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento più comunemente riportati sono stati dermatite acneiforme, diarrea e nausea negli adulti e dermatite acneiforme, diarrea e paronichia nei bambini. Eventi avversi ampiamente gestibili all’interno di un percorso di cura strutturato incentrato su corretta educazione alla loro gestione sia per il clinico sia per il paziente, che restituiscono di fatto un quadro di elevata tollerabilità per il trattamento con mirdametinib in particolare per il paziente pre-pubere.
Questi dati sono particolarmente significativi per l’oncologo perché amplia la disponibilità di farmaci efficaci nel trattamento dei neurofibromi plessiformi sintomatici e non operabili. Un ulteriore elemento di valore di mirdametinib riguarda la disponibilità in formulazione dispersibile, particolarmente adatta a bambini e adulti disfagici e la settimana di pausa nel ciclo di trattamenti, mirata a migliorare l’aderenza terapeutica e mitigare la tossicità. Nei pazienti con NF1, infatti, l’assunzione cronica di una terapia orale deve essere compatibile con le esigenze della vita quotidiana, in base alle diverse età, ad eventuali difficoltà di assunzione (per esempio disturbi della deglutizione) e con la partecipazione attiva della famiglia. In una malattia in cui il beneficio si costruisce nel tempo, l’aderenza e tollerabilità non sono dettagli, bensì componente essenziale della strategia terapeutica.
A pochi anni dall’approvazione di selumetinib nei pazienti di età pediatrica > 3 anni, nel 2025 la European Medicines Agency (EMA) e la Commissione Europea hanno approvato in via condizionata mirdametinib per il trattamento dei neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici non operabili in pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) di età pari o superiore ai due anni, quindi pediatrici e adulti. In attesa di una valutazione definitiva sulla rimborsabilità tramite SSN in Italia, mirdametinib è oggi disponibile in uso terapeutico nominale attraverso un programma compassionevole attivabile dai centri di riferimento e con fornitura gratuita del farmaco da parte della azienda produttrice. Abbiamo quindi oggi una nuova possibilità di poter trattare pazienti sia pediatrici sia adulti, ma soprattutto la disponibilità di farmaci efficaci tra cui mirdametinib impone oggi un atteggiamento attivo, mirato a saper riconoscere precocemente all’interno di gruppi multidisciplinari di riferimento per NF1 i pazienti candidabili alla terapia medica.
Il messaggio per la comunità di esperti di NF1 in particolare per chi si trova a gestire le complicanze oncologiche quali i neurofibromi plessiformi è quindi duplice. Da un lato, mirdametinib amplia le possibilità terapeutiche in una condizione storicamente caratterizzata da un unmet clinical need. Dall’altro, richiama alla responsabilità di una presa in carico più proattiva interagendo in modo efficace e sinergico con le altre discipline coinvolte nella gestione quali i chirurghi/neurochirurghi, per evitare quello che succede ancora troppo spesso, e cioè di vedere pazienti con neurofibromi plessiformi affetti da gravi danni anatomici o funzionali irreversibili.
Un mancato intervento può significare oggi perdere una finestra di intervento efficace.
Enrico Opocher
UOC Onco-ematologia Pediatrica e Trapianto di Cellule Ematopoietiche
Azienda Ospedaliera Università degli Studi di Padova
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