Sulla Gazzetta Ufficiale del 30 aprile 2020 è stata pubblicata la modifica della Nota AIFA 90 di cui alla determina AIFA n.493/2017 (determina n.459/2020). Per Metilnaltrexone, Naldemedina e Naloxegol, la prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
– soggetti in terapia cronica con oppiacei e diagnosi di costipazione indotta da oppiacei secondo i criteri di ROMA-IV che rispondano contemporaneamente alle seguenti caratteristiche:
terapia cronica e continuativa con oppiacei; resistenza al trattamento con almeno due lassativi di cui uno ad azione osmotica (la resistenza è definita come la mancata risposta dopo 3 giorni).
Come è noto e soprattutto come è indicato nelle Linee Guida nazionali e internazionali sulla terapia del dolore, i farmaci oppiacei rappresentano lo standard di cura per la gestione del dolore cronico da moderato a grave in pazienti oncologici e no. Sebbene gli oppiacei rappresentino la terapia più efficace per il trattamento del dolore cronico, l’utilizzo prolungato di tali farmaci però può dar luogo a effetti indesiderati anche gravi che ne limitano la tollerabilità, compromettendo l’aderenza del paziente alla terapia antalgica. Il più comune effetto indesiderato è la costipazione indotta da oppiacei (CIO, in inglese Opioid Induced Constipation, OIC). A lungo termine la CIO può causare dolore addominale, dolore e bruciore rettale, stitichezza e diarrea alternata, emorroidi, formazione di fecalomi. La costipazione indotta da oppioidi può essere causa di interruzione del trattamento analgesico con oppioidi, o della sua riduzione del dosaggio, in particolare si stima che circa il 30% dei pazienti riduca o interrompa il trattamento con oppioidi proprio a causa di CIO. In aggiunta a ciò la CIO rappresenta un problema invalidante per i pazienti, essendo associata a stress psicologico, sofferenza fisica e isolamento sociale.
Sebbene i dati epidemiologici siano estremamente variabili, si stima che la CIO interessi una percentuale compresa tra 40 e 90% dei pazienti in trattamento con oppioidi, con una prevalenza oscillante tra il 60 e il 90% nei soggetti con patologie neoplastiche. Attualmente le opzioni disponibili per il trattamento della CIO sono:
– interventi non farmacologici (stili di vita);
– interventi farmacologici di prima linea, tra cui lassativi convenzionali quali lassativi idrofili o “di massa”, lassativi lubrificanti, lassativi osmotici, lassativi stimolanti o di contatto, lassativi emollienti;
– interventi farmacologici di seconda linea, per la popolazione che non risponde ai lassativi convenzionali: terapie target quali gli antagonisti periferici del recettore µ (“peripherally acting mu-opioid receptor antagonists” – PAMORA) e “rescue medication” (clisteri evacuativi, manovre manuali).
In Italia gli antagonisti dei recettori periferici degli oppiacei con indicazione specifica per la CIO sono Naloxegol, Naldemedina tosilato e Metilnaltrexone.
Naloxegol, un derivato peghilato del naloxone, funge da antagonista periferico dei recettori µ per gli oppioidi presenti nel tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul sistema nervoso centrale mediati dagli oppioidi. Il farmaco è somministrato per via orale una volta al giorno alla dose raccomandata di 25 mg. L’efficacia e la sicurezza di naloxegol sono state valutate in due studi clinici di fase 3, randomizzati, controllati verso placebo e in doppio cieco, condotti in pazienti affetti da CIO e con dolore non correlato al cancro (Chey 2014;). I due studi di Fase III analizzati hanno avuto la durata di 12 settimane; sono stati considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali affetti da dolore non neoplastico e in trattamento stabile con oppioidi (almeno 30 unità di oppioidi equivalenti alla morfina al giorno per almeno 4 settimane prima del reclutamento e affetti da CIO riferita dagli stessi soggetti). La CIO è stata confermata durante un periodo di pre-trattamento di due settimane ed è stata definita come <3 evacuazioni spontanee in media alla settimana, con sintomi da costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Entrambi gli studi avevano la potenza sufficiente ed erano stratificati in modo che almeno il 50% dei pazienti randomizzati ad ogni braccio di trattamento fosse conforme ai criteri basali per essere classificati come soggetti con risposta inadeguata ai lassativi (per essere definiti tali, nel corso delle due settimane antecedenti alla prima visita dello studio, i pazienti dovevano aver riferito sintomi concomitanti di CIO di entità almeno moderata durante la terapia con almeno una classe di lassativi per un minimo di quattro giorni nel periodo antecedente lo studio). I pazienti trattati con Naloxegol 25mg hanno avuto la prima evacuazione post‐dose dopo 7,6 ore dalla somministrazione rispetto alle 41,4 ore dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). Inoltre Naloxegol 25 mg ha comportato una migliore risposta in termini di aumento del numero di evacuazioni dopo 12 settimane di trattamento, rispetto al placebo. Naloxegol ha dimostrato di essere maggiormente efficace nel sottogruppo di pazienti con risposta non adeguata ai lassativi convenzionali: la percentuale di pazienti responder era significativamente superiore nei pazienti trattati con naloxegol 25mg rispetto a placebo (47,7% vs 30,1%; p<0,001) (Tack 2015). Naldemedina è un derivato di naltrexone a cui è stata aggiunta una catena laterale che aumenta il peso molecolare e l’area di superficie polare, riducendone così la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. La dose raccomandata è 200 microgrammi (una compressa) al giorno da assumersi per via orale e non è richiesto alcun aggiustamento di dose nei pazienti con compromissione renale.
(evidenze scientifiche dai trial registrativi sono disponibili al link https://www.gazzettaufficiale.it/atto/serie_generale/caricaDettaglioAtto/originario?atto.dataPubblicazioneGazzetta=2020-04-30&atto.codiceRedazionale=20A02372&elenco30giorni=true)
Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli oppiacei legantisi al recettore μ-oppioide con potenza 8 volte minore per i recettori degli oppioidi di tipo κ e affinità molto ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo δ. Essendo un’ammina quaternaria, l’abilità di metilnaltrexone bromuro di attraversare la barriera ematoencefalica è limitata. Ciò consente a metilnaltrexone di agire come antagonista μ-oppioide a livello periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale, senza interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale. La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro nei pazienti adulti con dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure palliative con malattia avanzata) è di 12 mg (0,6 mL di soluzione) per via sottocutanea, secondo necessità, somministrata ad almeno 4 dosi settimanali, fino a una volta al giorno (7 dosi a settimana). Nei pazienti adulti con malattia avanzata (pazienti sottoposti a cure palliative) la dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro è di 8 mg (0,4 mL di soluzione) in pazienti il cui peso sia compreso tra 38 e 61 kg o 12 mg (0,6 mL di soluzione) in pazienti il cui peso sia compreso tra 62 e 114 kg. (evidenze scientifiche dai trial registrativi sono disponibili al link https://www.gazzettaufficiale.it/atto/serie_generale/caricaDettaglioAtto/originario?atto.dataPubblicazioneGazzetta=2020-04-30&atto.codiceRedazionale=20A02372&elenco30giorni=true)
