La cachessia neoplastica è una sindrome multifattoriale caratterizzata dalla perdita progressiva di massa muscolare (con o senza perdita di massa grassa) di un paziente oncologico, che non può essere risolta con un supporto nutrizionale convenzionale e che porta ad un progressivo danno funzionale. Gli aspetti caratterizzanti della cachessia neoplastica sono comunemente la perdita di peso e l’infiammazione. Ad essi sono ascrivibili i principali sintomi del paziente cachettico, quali anoressia, anemia e fatigue. Tali sintomi determinano un quadro clinico complesso e una decisa compromissione della qualità di vita. Si ritiene che la cachessia neoplastica sia causata dall’interazione tra un tumore attivo e il suo ospite. La neoplasia in crescita determina un significativo aumento del dispendio energetico del paziente e ad essa si accompagna l’aumentato consumo energetico dovuto all’attivazione del sistema immunitario. Gli effetti sistemici della cachessia neoplastica sono il risultato dell’azione di fattori circolanti, in parte prodotti dal tumore (fattore inducente proteolisi, PIF), in parte dalle cellule dell’ospite (macrofagi). Un ruolo centrale è svolto dalle citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6 e TNF-α), prodotte sia dal tumore che dal sistema immunitario del paziente.
Secondo un consensus paper pubblicato da Kenneth Fearon della School of Clinical Sciences and Community Health dell’University of Edinburgh e colleghi su “Lancet Oncology” nel 2011, la cachessia neoplastica deve essere sospettata se viene osservata una perdita involontaria di peso superiore al 5% del peso nell’arco di 6 mesi o una perdita di peso >2% in caso di un paziente con BMI<20 o con diagnosi di sarcopenia. È di estrema importanza la valutazione del peso corporeo e della sua variazione nel tempo venga eseguita al momento della diagnosi e sia ripetuta periodicamente nel tempo. Ma la diagnosi di cachessia deve necessariamente includere altri criteri oltre alla pura perdita di peso, quali la presenza di perdita di massa muscolare, anoressia e infiammazione. La valutazione di questi parametri consente di classificare anche il grado di severità della cachessia, permettendo di effettuare una stadiazione in pre-cachessia, cachessia conclamata o cachessia refrattaria.
I principali parametri da valutare alla luce di quanto indicato dal panel coordinato da Fearon sono:
1. la composizione corporea, in particolare della massa magra;
2. i mediatori catabolici ed infiammatori;
3. le variazioni dell’appetito e dell’apporto nutrizionale;
4. la valutazione della capacità funzionale (forza muscolare);
5. la valutazione della qualità di vita.
Si stima che una percentuale superiore al 70% dei pazienti oncologici in fase avanzata sviluppi cachessia neoplastica e circa il 20% di essi muoia per le conseguenze di questa sindrome. La cachessia neoplastica è inoltre associata a una più elevata probabilità di outcome clinici negativi. Nel 2020 un team di ricercatori coreani guidati da Se-Il Go del Gyeongsang National University College of Medicine di Jinju ha dimostrato – prendendo in esame 228 pazienti con diagnosi di diffuso a grandi cellule B (DLBCL) – che i tassi di progression free survival (PFS) mediana e di overall survival (OS) sono significativamente inferiori nei pazienti con elevato rischio di cachessia (HCR). Una analisi multivariata ha indicato che l’HCR è un fattore prognostico negativo indipendente per la PFS e la OS considerando il National Comprehensive Cancer Network-International Prognostic Index (NCCN-IPI). Nonostante la sua rilevanza clinica però la cachessia non è diagnosticata e trattata in modo efficace e rappresenta, pertanto, un importante “unmet need” terapeutico.
Ma quali sono le opzioni terapeutiche a disposizione per il trattamento della cachessia neoplastica? Le Linee Guida AIOM “Trattamento e prevenzione della cachessia neoplastica” (ultimo aggiornamento 2019) sottolineano come l’approccio e gli obiettivi debbano variare a seconda del grado di severità della cachessia, in particolare in base a se il paziente si trova in uno stadio di pre-cachessia, cachessia o cachessia refrattaria. Secondo le Linee Guida, i progestinici sono attualmente gli unici farmaci con indicazione terapeutica ministeriale per la cachessia, non solo di origine neoplastica, e godono di una raccomandazione positiva forte in quanto inducono un miglioramento dell’appetito e del peso corporeo.. Le Linee Guida 2016 della European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) e quelle 2020 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) hanno confermato il ruolo importante dei farmaci progestinici a base di megestrolo acetato nel trattamento della cachessia neoplastica.
Quali sono i dati della letteratura disponibili sul trattamento con megestrolo acetato? Dopo il pionieristico studio di Marlene Hackmayr e Ulrich Gatzemeyer dell’Hospital of Grosshansdorf nel 1992 su 66 pazienti con tumore polmonare e cachessia e il trial registrativo di Fase III a cura del gruppo di Charles L. Loprinzi della Mayo Clinic e Mayo Foundation di Rochester pubblicato dal “Journal of Clinical Oncology” nel 1993, nel 1997 sugli “Annals of Oncology” l’Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group coordinato da John Simes dell’NHMRC Clinical Trials Centre dell’University of Sydney dimostrava che in 240 pazienti randomizzati a MA 480 mg/die, MA 160 mg/die o placebo per 12 settimane miglioramenti significativi nella qualità della vita (QoL) complessiva valutata dal paziente si riscontravano in coloro che avevano ricevuto megestrolo acetato. Questo miglioramento è stato osservato entro quattro settimane dall’inizio del trattamento ed è stato mantenuto per le dodici settimane di trattamento. Nel gruppo MA 480 mg/die il beneficio riscontrato è stato maggiore sia in appetito, umore che QoL complessiva. Sebbene una revisione sistematica del 2018, effettuata da un team di ricercatori spagnoli – prima firma Vicente Ruiz-García – aggiornando la revisione Cochrane systematic pubblicata nel 2005 e già aggiornata nel 2013, non fosse riuscita a stabilire la dose ottimale di MA da utilizzare nel trattamento della cachessia neoplastica rispetto al guadagno di peso, alla QoL o alla presenza di eventi avversi, alla fine del 2020 un team di farmacologi thailandesi coordinato da Manit Saeteaw della Ubon Ratchathani University ha condotto una revisione sistematica e una meta-analisi “a rete” (network meta-analysis, NMA) per valutare efficacia e sicurezza dei trattamenti farmacologici per la cachessia e ha ottenuto dati più convincenti. I ricercatori infatti hanno preso in esame 80 trial clinici su complessivamente 10.579 pazienti, evidenziando che, rispetto al placebo, corticosteroidi e megestrolo acetato (MA) ad alte dosi (≥400mg / giorno) in combinazione e medrossiprogesterone acetato (MPA), megestrolo acetato ad alte dosi (≥400 mg / giorno) erano significativamente associati a un guadagno di peso corporeo senza differenze significative negli eventi avversi gravi rispetto a tutti gli interventi vs. placebo.
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