La Commissione Europea (CE) ha approvato encorafenib in associazione a cetuximab e FOLFOX per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con tumore colorettale metastatico con mutazione BRAFV600E (mCRC). L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase 3 BREAKWATER. La delibera della Commissione Europea in merito a questo regime sancisce l’approvazione dell’unica terapia mirata disponibile in Europa per questa popolazione di pazienti in prima linea. Tale decisione rappresenta un traguardo fondamentale, capace di offrire una risposta concreta a un unmet need terapeutico e di ampliare le opzioni di trattamento, precedentemente limitate, a disposizione di clinici e pazienti.
BREAKWATER (studio globale di Fase III, randomizzato, in aperto e multicentrico) ha valutato encorafenib + cetuximab con o senza chemioterapia (mFOLFOX6) rispetto alla chemioterapia (mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX) con o senza bevacizumab in pazienti con mCRC con mutazione BRAFV600E non precedentemente trattati (NCT04607421). Il regime encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia a base di oxaliplatino con o senza bevacizumab (PFS mediana 12,8 vs. 7,1 mesi; [HR] 0,53; [IC] 95%, 0,41-0,68; P<0,001) e ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo anche nel secondo endpoint primario, il tasso di risposte obiettive confermate (ORR) nella popolazione definita per l’analisi primaria delle risposte (60,9% vs 40,0%; odds ratio 2,44; P<0,001). Nella popolazione complessiva, si è ottenuto un ORR del 65,7% (IC 95% 59,4–71,4) rispetto al 37,4% (IC 95%, 31,6-43,7) nei pazienti trattati con chemioterapia a base di oxaliplatino con o senza bevacizumab. In un’analisi ad interim, il regime con encorafenib ha mostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza complessiva (OS) rispetto alla chemioterapia a base di oxaliplatino con o senza bevacizumab (OS mediana, 30,3 vs. 15,1 mesi; HR 0,49; IC 95%, 0,38-0,63; P<0,001), riducendo il rischio di morte del 51%. Gli eventi avversi (AE) più frequenti (≥30%) nel gruppo encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 sono stati nausea (53,9%), anemia (46,1%), diarrea (41,8%), diminuzione dell’appetito (37,5%), vomito (36,2%), diminuzione del numero di neutrofili (34,1%), artralgia (31,5%) ed eruzione cutanea (30,2%). AE di grado 3 o 4 si sono verificati nell’81,5% dei pazienti e di grado 5 nel 4,3%. Nel gruppo con chemioterapia a base di oxaliplatino con o senza bevacizumab, diarrea (50,2%) e nausea (49,8%) sono stati gli AE più frequenti. Gli AE di grado 3 o 4 si sono verificati nel 66,8%, e quelli di grado 5 nel 4,4%. Il profilo di sicurezza è risultato coerente con i profili già noti dei singoli farmaci.
Sull’importanza dello studio BREAKWATER nella pratica clinica Oncoinfo aveva interpellato Chiara Cremolini (Università di Pisa, UO Oncologia Medica – Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana), Sara Lonardi (Direttore UOC Oncologia 1 – IRCCS Istituto Oncologico Veneto (IOV), Padova) e Filippo Pietrantonio (Responsabile Unità di Oncologia Gastrointestinale – Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano) durante ESMO 2025 e di nuovo Filippo Pietrantonio durante ASCO 2026.
