Skip to main content

Un atlante dei “tipi immunitari” di tumore

A cura di Marco Filetti By 13 Gennaio 2022No Comments
Speciali

L’avvento dei trattamenti immunoterapici che stimolano l’azione citotossica delle cellule T tumore-specifiche ha radicalmente modificato la storia naturale di molte neoplasie, permettendo di raggiungere risposte profonde e durature. Tuttavia l’efficacia di questo tipo di approcci varia notevolmente tra i diversi tipi di tumore e tra pazienti affetti da una stessa neoplasia. Inoltre, molto frequentemente, si osserva una perdita di efficacia del trattamento dopo un’iniziale risposta di durata variabile. Infatti spesso le cellule T infiltranti il tumore – inizialmente stimolate dagli immune checkpoint inhibitors – entrano in uno stato disfunzionale noto come “esaurimento delle cellule T”.

Il microambiente tumorale contiene molti diversi tipi di cellule immunitarie, la cui composizione, funzione e ruoli non sono del tutto chiari. In un lavoro pubblicato questo mese su “Science”, un gruppo di ricercatori dell’università di Pechino ha sfruttato una nuova tecnologia per rispondere ad alcuni dei quesiti non ancora risolti nel complesso network tra immunità e cancro. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula su tumori, tessuti paracancerosi e campioni di sangue di più di 300 pazienti in 21 tipi diversi di neoplasia, gli autori hanno costruito un atlante ad alta risoluzione delle cellule T pantumorali. Grazie a tale analisi gli autori hanno dimostrato come gli stati di attivazione o esaurimento e l’abbondanza delle cellule T variano nei microambienti tumorali (TME) delle varie neoplasie, influenzando in modo fondamentale diversi parametri clinici come la risposta all’immunoterapia.

La capacità delle cellule T di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali costituisce la base per l’attività dei trattamenti immunoterapici. Esistono prove convincenti che il contributo delle singole cellule T al controllo del tumore varia fortemente e sembra essere associato al loro stato di attivazione o esaurimento. L’esposizione continua ad un antigene costituisce un importante fattore di esaurimento delle cellule T; oltre a questo vi sono alti meccanismi che possono favorire questo processo, come un’elevata concentrazione di ligandi solubili del checkpoint immunitario e del fattore di crescita trasformante-β (TGF-β). Le cellule T presenti nei tumori umani mostrano quindi una diversità di stati cellulari. Poiché non tutte le cellule T hanno la stessa capacità di contribuire alle risposte antitumorali, comprendere questa diversità è fondamentale per definire il loro ruolo nel controllo naturale del tumore e all’interno di strategie terapeutiche immunoterapiche. L’analisi dell’abbondanza relativa dei diversi stati delle cellule T nei tumori ha permesso agli autori di distinguere in base alla loro composizione immunitaria otto “tipi immunitari” di neoplasia caratterizzati (tra l’altro) da una maggiore o minore abbondanza delle varie sottopopolazioni linfocitarie. Dato molto interessante evidenziato è che molto spesso il successo dei trattamenti immunoterapici è determinato maggiormente dalla capacità delle cellule T di mantenere una reattività contro l’antigene tumorale nel tempo piuttosto che dalla presenza di pool particolarmente numerosi di cellule T tumore-reattive. Sarà importante in futuro sfruttare queste osservazioni sviluppando strategie per stimolare la capacità di rinnovamento delle cellule T e il riconoscimento del tumore, così da evitare la progressiva perdita di efficacia dei trattamenti immunoterapici sulla neoplasia.

Come per qualsiasi atlante, l’inclusione di ulteriori livelli di informazioni dovrebbe aumentare ulteriormente il suo valore nei prossimi anni. Ad esempio, le informazioni sullo stato epigenetico potranno aiutare a capire fino a che punto le popolazioni di cellule T possono essere riattivate durevolmente attraverso la terapia. Inoltre, un’analisi combinata delle cellule T e di altri tipi di cellule immunitarie sembra interessante perché il cross-talk tra i sottoinsiemi di cellule immunitarie probabilmente spiega parte della diversità negli stati delle cellule T osservati. Probabilmente, l’aggiunta più preziosa tocca un aspetto molto più centrale di qualsiasi mappa: la sua risoluzione spaziale. Le cellule T che risiedono nei tumori umani possono essere presenti sia nelle aree stromali o parenchimali che nelle strutture linfoidi terziarie o in altre nicchie di cellule immunitarie, determinando i segnali a cui queste cellule sono esposte.

Una mappa futura che associ lo stato delle cellule T alla loro presenza in aree tumorali definite aiuterà a spiegare come specifici pool di cellule T modellano il loro ambiente locale e come lo stato funzionale delle cellule T è influenzato dal vicinato cellulare in cui crescono.

Zheng L, Qin S, Si W, Wang A, Xing B, Gao R, Ren X, Wang L, Wu X, Zhang J, Wu N, Zhang N, Zheng H, Ouyang H, Chen K, Bu Z, Hu X, Ji J, Zhang Z. Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells. Science 2021;374(6574):abe6474.