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Trattamento delle neoplasie RET mutate, rivoluzione in arrivo

By 7 Settembre 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Questo mese sono stati pubblicati in contemporanea sul prestigioso “New England Journal of Medicine” due articoli che rivoluzioneranno il trattamento delle neoplasie RET mutate. Il proto-oncogene RET codifica per un recettore transmembrana tirosinchinasico che è coinvolto nel normale sviluppo embrionale. Tale recettore può subire un’alterazione che lo rende costitutivamente attivante tramite due distinti meccanismi: mutazioni puntiformi che coinvolgono il dominio chinasico ricco in cisteine o fusioni tra la sequenza che codifica per il dominio chinasico carbossiterminale del gene RET e vari geni partner che conducano alla formazione di proteinchinasi chimeriche costitutivamente attivate.

Il primo lavoro analizza l’efficacia di Selpercatinib, un nuovo inibitore altamente selettivo del gene RET, nelle neoplasie polmonari non piccole cellule con riarrangiamenti del gene RET. Mutazioni di RET sono un driver oncogeno in circa 1-2% di tutte le neoplasie polmonari. In questo studio sono state arruolate due distinte coorti di pazienti; nella prima coorte sono stati arruolati 105 pazienti affetti da NSCLC RET+ pretrattati, nella seconda coorte 39 pazienti naive da trattamenti. Nella corte dei pazienti pretrattati è stato raggiunto un tasso di risposte obiettive del 64% (intervallo di confidenza al 95%, 54% – 73%), con una durata di risposta mediana di 17.5 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 12.0 mesi – non ancora raggiunto). Al contrario la coorte di pazienti naive ha fatto registrare un tasso di risposte obiettive del 85% (intervallo di confidenza al 95%, 70% – 94%), con il 91% dei pazienti che mantengono la risposta dopo 6 mesi di trattamento. Altro dato importante evidenziato dallo studio è l’efficacia della molecola nella malattia cerebrale; negli 11 pazienti arruolati con metastasi cerebrali si è registrato un tasso di risposta cerebrale del 91%. Per quanto riguarda gli effetti collaterali registrati il farmaco ha dimostrato un buon profilo di tollerabilità; i maggiori eventi registrati di G3-4 sono stati la comparsa di ipertensione arteriosa, il rialzo dei valori delle transaminasi e l’iponatriemia.

Il secondo lavoro pubblicato analizzato l’efficacia della stessa molecola nei tumori della tiroide. Circa il 70% dei tumori midollari della tiroide ed il 10% dei tumori differenziati della tiroide hanno infatti una mutazione del gene RET. Ad oggi le uniche terapie approvate per trattare questo sottotipo specifico di neoplasia prevedono l’utilizzo di inibitori tirosinchinasi multitarget come Vandetanib e Cabozantinib che pur avendo dimostrato una certa affinità per RET sono accompagnati da un’elevata percentuale di effetti collaterali causati dalla scarsa specificità del target.
In questo trial di fase 1-2 sono stati arruolati 162 pazienti RET+ suddivisi in tre distante coorti:
• 55 pazienti con tumore midollare della tiroide già sottoposti a precedenti trattamenti con TKis
• 88 pazienti con tumore midollare della tiroide naive da trattamenti con TKis multitarget
• 19 pazienti con neoplasie differenziate della tiroide pretrattati.
Tutte le tre coorti hanno fatto registrare ottimi tassi di risposta obiettiva, rispettivamente del 69% (95%CI 55-81), 73% (95%CI 62-82) e 79% (95%CI 54-94). Da sottolineare come l’attività della molecola sia stata rilevata in molto tipi diversi di istologie, inclusi i tumori papillari della tiroide, i tumori cellule di Hurthle e gli anaplastici.

Questi due studi gettano le basi per quella che si configura come una vera e propria rivoluzione nei tumori RET+. I prossimi passi saranno quelli di introdurre gli inibitori selettivi di RET in fasi precoci di trattamento delle neoplasie e di studiare nel dettaglio i meccanismi molecolari, le co-mutazioni e i possibili meccanismi di resistenza al trattamento per comprendere a pieno la biologia di questa neoplasia.

Marco Filetti
Medico in formazione specialistica in Oncologia Medica
AO Sant’Andrea – Facoltà di Medicina e Psicologia – “Sapienza”, Università di Roma

Bibliografia

Wirth LJ, Sherman E, Robinson B et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med 2020;383(9):825-835 doi:10.1056/NEJMoa2005651
Drilon A et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020;383(9):813-824 doi: 10.1056/NEJMoa2005653.