Recentemente abbiamo assistito all’approvazione di innumerevoli trattamenti oncologici di combinazione. In particolare la tendenza attuale è quella di combinare trattamenti immunoterapici con chemioterapici o inibitori della tirosin-chinasi per potenziarne l’azione. L’idea alla base di questa strategia è quella della sinergia d’azione, dove un farmaco apre la strada ad un altro per colpire il tumore in modo più aggressivo. Tuttavia, i meccanismi che spiegano la superiorità delle combinazioni di ICI approvate rispetto alla monoterapia rimangono, ad oggi, sconosciuti.
Un lavoro recentemente pubblicato sulla rivista “Clinical Cancer Research” prova a confutare la teoria per cui la superiorità dei trattamenti di combinazione risiede in un effetto sinergico. La ricerca ha esaminato 13 trial randomizzati di fase III che testavano combinazioni di farmaci immunoterapici tra loro o con altri farmaci in pazienti con melanoma avanzato, tumori del polmone, della mammella, dello stomaco, del rene e del distretto testa-collo. Sorprendentemente gli autori hanno osservato come il beneficio di tutti gli accoppiamenti sembri provenire da ciascun farmaco in maniera indipendente, non dalla azione comune. Infatti la PFS raggiunta dalle terapie combinate approvate potrebbe essere prevista con precisione dai dati della monoterapia, utilizzando un modello di azione farmacologica indipendente. In nessun caso sono state trovate prove di additività o sinergia del farmaco tranne in uno studio in cui tali interazioni potrebbero aver esteso la PFS mediana di 9 giorni. Pertanto, non ci sono prove nei dati degli studi sull’uomo che la combinazione delle risposte immunitarie con chemioterapie o altri farmaci aumentino l’attività degli ICI, come è stato osservato nei modelli murini.
I dati di questo lavoro vanno correttamente interpretati e non devono essere visti come una critica ai lavori che hanno portato all’approvazione dei trattamenti di combinazione. Infatti, i risultati non suggeriscono che gli studi clinici che testano le combinazioni di farmaci siano sbagliati o che non debbano essere usati in pratica clinica, ma piuttosto sfidano gli scienziati a ripensare a quanto sia davvero utile la sinergia come principio guida per la ricerca. È importante notare come le combinazioni di farmaci antitumorali funzionino anche se non sono sinergiche. Questo perché per ogni singolo paziente non c’è modo di dire quale farmaco sarà quello attivo per la sua neoplasia. Dare l’intero cocktail aiuta a coprire eventuali resistenze non note a priori, aumentando le probabilità di ottenere il farmaco giusto per il singolo tumore in una popolazione eterogenea.
Tuttavia il focus della ricerca traslazionale sugli ICI dovrebbe spostarsi dallo studio dell’interazione farmacologica in modelli animali alla comprensione del meccanismo che sottende l’enorme variabilità della risposta nei singoli pazienti e le modalità attraverso le quali questa possa essere prevista ed eventualmente superata. La differenza più ovvia tra l’analisi preclinica degli ICI e le sperimentazioni cliniche è che i primi studi vengono eseguiti principalmente in un numero limitato di modelli murini singenici e geneticamente modificati, ognuno dei quali è geneticamente omogeneo. Al contrario, le popolazioni di pazienti sono geneticamente eterogenee e mostrano un’elevata variabilità nella risposta ai farmaci. L’eterogeneità interpaziente ha un forte impatto sull’efficacia della terapia di combinazione, ma questo fenomeno è impossibile da studiare attraverso modelli murini.
In conclusione, il messaggio fondamentale di questo lavoro è quello di concentrare gli sforzi sull’individuazione e la convalida di biomarcatori di risposta che premettano di implementare strategie immunoterapiche realmente di precisione.
Palmer AC, Izar B, Hwangbo H, Sorger PK. Predictable Clinical Benefits without Evidence of Synergy in Trials of Combination Therapies with Immune-Checkpoint Inhibitors. Clin Cancer Res 2022;28(2):368-377 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2275. PMID: 35045958.
