Skip to main content

Terapia cellulare adottiva nel NSCLC, la nuova frontiera?

Marco Filetti By 14 Settembre 2021No Comments
Speciali

L’avvento dell’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di numerose neoplasie solide ed ematologiche, permettendo di raggiungere, con un meccanismo d’azione innovativo, risposte durature e profonde. In particolare l’immunoterapia, sia come monoterapia che in combinazione a trattamenti chemioterapici, è oggi lo standard di trattamento di I linea nel NSCLC. Tuttavia nonostante i risultati raggiunti, la maggior parte dei pazienti non riesce a ottenere una risposta obiettiva, e anche a fronte di un trattamento con immunoterapia combinata con chemioterapia in prima linea, la maggior parte dei pazienti progredisce entro i 12 mesi. Uno dei limiti maggiori degli attuali approcci combinati è che spesso le neoplasie polmonari sono tumori immunologicamente “freddi”, con uno scarso infiltrato infiammatorio a livello tumorale. Per poter rendere efficace il trattamento immunoterapico anche in questo sottogruppo di tumori, sono attualmente in fase di sviluppo numerosi approcci innovativi che mirano a superare la resistenza primaria all’immunoterapia dei tumori freddi.

Uno degli approcci più innovativi sperimentati fino ad oggi è stato recentemente pubblicato sulla rivista “Nature Medicine”. Lo studio, un Fase 1 in aperto a braccio singolo, valutava la sicurezza ed attività di un trattamento sequenziale con linfociti infiltranti il tumore (TIL) e nivolumab in pazienti con NSCLC avanzato resistenti al trattamento immunoterapico in monoterapia. Nello studio, dopo la biopsia escissionale di una lesione metastatica, tutti i pazienti venivano trattati con almeno 4 cicli di nivolumab alla dose standard di 240 mg ogni 2 settimane. Se il beneficio clinico era evidente dopo 2 TC sequenziali, si proseguiva con il trattamento monoterapico fino alla progressione. Al contrario in caso di evidenza di progressione radiologica di malattia, il paziente veniva sottoposto ad un trattamento linfodepletivo con ciclofosfamide e fludarabina, seguito dall’infusione dei TIL, precedentemente isolati dalla lesione metastatica ed espansi, continuando al contempo l’immunoterapia con nivolumab. Dei 20 pazienti arruolati, la maggior parte dei pazienti aveva un adenocarcinoma polmonare e la metà dei pazienti non aveva ricevuto una precedente terapia sistemica. La maggior parte dei pazienti aveva una malattia bulky, con una somma media dei diametri della lesione target di 8,5 cm. Quattro pazienti avevano mutazioni del gene EGFR, incluse 2 delezioni classiche dell’esone 19, e 2 pazienti avevano una traslazione del gene ALK. Entrambe queste alterazioni è noto rendano i tumori del polmone meno responsivi all’immunoterapia. Tra i 20 pazienti arruolati, il tasso di tossicità grave è stato del 12,5% (95% CI, 3%-29%), raggiungendo l’endpoint primario dello studio, che richiedeva un tasso di tossicità grave inferiore o uguale al 17% (95 % IC, 3%-29%). Inoltre, una risposta radiologica si è verificata in 11 dei 16 pazienti valutabili già alla prima scansione TC, eseguita 1 mese dopo la terapia cellulare, con una variazione mediana nella somma dei diametri della lesione target di -35,5% (C.I. da +20% a -100 ).

La terapia cellulare adottiva con TIL aveva già mostrato interessanti dati di efficacia nel melanoma metastatico, ma la sua attività nel NSCLC metastatico non era mai stata provata. Al contrario delle terapie con CAR-T, i TIL sono composti da cellule policlonali in grado di colpire più antigeni tumorali. Poiché i TIL sono derivati da cellule native geneticamente non modificate, le complicazioni dovute all’impegno di cellule ospiti normali sono molto rare. Infatti nello studio gli effetti avversi (EA) sono stati causati in gran parte dalla combinazione di chemioterapia linfodepletiva e IL-2. Gli eventi avversi non ematologici più comuni includevano ipoalbuminemia, ipofosfatemia, nausea, iponatriemia e diarrea. Per quanto riguarda la fattibilità dell’espansione e dell’infusione dei TIL, è stato possibile espandere i TIL nel 95% dei pazienti a una dose mediana di 95 miliardi di cellule CD3+. I risultati di questo primo studio dimostrano come la terapia cellulare possa avere uno spazio importante anche nelle neoplasie solide. Sicuramente ulteriori studi serviranno per poter trasferire in pratica clinica una metodica così complessa. I maggiori sforzi si dovranno concentrare su come ottimizzare e semplificare le procedure, sostituendo una più semplice e sicura agobiopsia all’asportazione della lesione metastatica in toto, e standardizzando ed ottimizzando le tecniche di espansione linfocitaria.

Creelan BC, Wang C, Teer JK et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med 2021;27:1410–1418 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01462-y