In oncologia è ben noto che un piccolo numero di cellule resistenti ai farmaci possono essere presenti nei tumori anche prima che questi vengano trattati. Il paradosso è che è stato ripetutamente dimostrato che prima del trattamento questi mutanti hanno una fitness inferiore rispetto alle cellule progenitrici circostanti da cui sono nati. Questo porta a uno scenario che sembra infrangere le regole di Darwin: perché queste cellule meno idonee sopravvivono e anzi determinano e guidano la reazione di resistenza del tessuto tumorale in seguito?

In un uno studio potenzialmente rivoluzionario pubblicato dalla rivista PRX Life, un team di ricercatori della Case Western Reserve University di Cleveland e della Cleveland Clinic ha scoperto complesse interazioni tra le cellule tumorali che portano a una teoria affascinante: le interazioni tra questi mutanti e le loro progenitrici, che si comportano esattamente come individui di una specie animale in un ecosistema, potrebbero essere la chiave per comprendere questo paradosso.

La rapida, e spesso inevitabile, evoluzione della resistenza alle terapie è la principale minaccia al successo dei trattamenti farmacologici dei tumori e delle malattie infettive (infezioni batteriche, virali, fungine e alcune parassitosi). La storia della resistenza e del fallimento del trattamento è sorprendentemente simile in tutti i regni biologici. Un paziente riceve la diagnosi e si sottopone a un trattamento inizialmente efficace, solo che un piccolo sub-clone resistente della malattia originale sopravvive, si moltiplica e dopo un intervallo di tempo variabile causa una recidiva, determinando il fallimento terapeutico. Per decenni, la risposta a questo paradigma è stata lo sviluppo di farmaci nuovi e più efficienti, mirati a pathway molecolari ortogonali. Sebbene questa risposta abbia innegabilmente portato a grandi successi se si considerano singoli tumori o infezioni, le prospettive generali per le malattie resistenti ai farmaci rimangono assai limitate. Di conseguenza, sono stati compiuti sforzi crescenti per studiare queste malattie in un contesto evolutivo, in cui gli scienziati cercano di comprendere le forze che portano alla resistenza: ciò dovrebbe consentire a scienziati e medici non solo di progettare farmaci più efficaci ma, cosa forse più importante, di progettare trattamenti più efficaci.

Spiega Jacob Scott, leader del team di ricercatori e Associate director for data science al Case Western Reserve Comprehensive Cancer Center: “Questo lavoro cerca di comprendere il destino evolutivo delle cellule tumorali con mutazioni potenzialmente in grado di conferire resistenza che emergono prima del trattamento. La frazione di questi mutanti che sopravvive al trattamento è spesso la causa principale del fallimento della terapia, costituisce quella che definiamo resistenza preesistente. Sebbene però queste popolazioni resistenti forniscano un grande vantaggio di fitness al tessuto tumorale una volta iniziato il trattamento, spesso comportano un significativo svantaggio di fitness, o costo di fitness (𝑓𝑐), in assenza di trattamento, in una fase precedente. Ciononostante, i mutanti che conferiscono resistenza spesso persistono fino al trattamento, momento in cui le altre cellule tumorali sensibili al trattamento vengono uccise, con conseguente rilascio competitivo, crescita della popolazione resistente, recidiva di malattia e inevitabile fallimento del trattamento. Capire come questi cloni resistenti – pur comportando come dicevamo uno svantaggio di fitness – persistano nella popolazione di cellule tumorali prima del trattamento, per rivelarsi preziosi dopo, può permetterci di prevenire l’emergere della resistenza”.

Banalizzando, è come se le cellule tumorali mantenessero in vita le cellule mutanti che potenzialmente potrebbero servire in seguito per sviluppare resistenza alla terapia. Se si trattasse di mammiferi, saremmo di fronte a un branco che protegge alcuni individui speciali immuni a un certo veleno, sapendo che in caso di attacco esterno con quel veleno, essi saranno in grado di dare vita a un nuovo branco, più letale. Un comportamento strategico che definiremmo di complessità e razionalità molto sorprendente anche se avvenisse tra lupi o topi o scimpanzè, figuriamoci tra cellule di un tessuto!

I ricercatori hanno misurato l’interazione ecologica tra una popolazione evoluta di cellule di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resistente all’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) osimertinib e la popolazione progenitrice, sensibile al TKI. Si è osservato che la popolazione resistente cresceva circa il 20% più lentamente quando veniva coltivata separatamente; tuttavia, quando la popolazione resistente veniva coltivata insieme con una popolazione maggioritaria di progenitori non resistenti, questa differenza di fitness quasi scompariva. Questa osservazione, definita selezione negativa dipendente dalla frequenza (negativa perché la fitness del mutante diminuisce all’aumentare della frequenza del mutante), è un fenomeno studiato da tempo ed è stata descritta come la spiegazione più “intuitivamente ovvia dei polimorfismi in natura”. Nonostante la sua lunga storia e il potenziale di potenti effetti evolutivi, la selezione dipendente dalla frequenza rimane però poco studiata nel contesto della resistenza ai farmaci. Ciò è particolarmente sorprendente, perché una popolazione resistente emerge tipicamente da un singolo individuo in una popolazione, e di conseguenza le interazioni ecologiche dipendenti dalla frequenza hanno un profondo potenziale di influenzare la dinamica di un clone resistente.

Successivamente i ricercatori della Case Western Reserve University hanno ingegnerizzato alcune delle mutazioni più comuni osservate clinicamente alla terapia TKI nel NSCLC EGFR-driven e mettendo in competizione questi mutanti con il progenitore sensibile al TKI.

“In tutti i casi”, spiega ancora Jacob Scott, “abbiamo osservato un’interazione ecologica che ha portato a una fitness dei mutanti superiore alla loro fitness intrinseca”. Nel complesso, questi risultati teorici e sperimentali suggeriscono che le interazioni ecologiche dipendenti dalla frequenza tra mutanti resistenti e le loro cellule progenitrici rappresentano la modalità primaria attraverso la quale emerge la resistenza alle moderne terapie oncologiche e potenzialmente lo stesso avviene in tutte le malattie evolutive.