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Precision Medicine – Pills from ASCO | #2

By 30 Maggio 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Da qualche anno la medicina di precisione ha un ruolo da protagonista al congresso dell’ASCO, con la presentazione di centinaia di ricerche su queste tematiche. Di seguito la selezione dei 10 studi più rilevanti della seconda giornata congressuale, a opera di Chiara Cremolini (Università di Pisa) e Sara Lonardi (Istituto Oncologico Veneto).

Abstract 4620 - Landscape of DNA-Damage-Repair/Homologous Recombination Deficiency (DDR/HRD) in Hepatopancreaticobiliary (HPB) Cancers.

L’alterazione dei meccanismi di riparo del DNA e della ricombinazione omologa (DDR/HRD) è un evento frequente nella tumorigenesi di diverse neoplasie, che traggono un vantaggio evolutivo dall’accumularsi di errori nel DNA e dalla perdita di tratti più o meno estesi di informazioni genetiche. Il fenotipo DDR/HRD è vantaggioso per la cellula tumorale ma si traduce in un tallone d’Achille nel momento in cui questa viene esposta a derivati del platino e agli inibitori di PARP. Nel carcinoma pancreatico il PARP inibitore olaparib si è dimostrato attivo ed efficace se utilizzato dopo una terapia upfront a base di platino in soggetti con mutazione germinale di BRCA.
La disponibilità di metodiche idonee a determinare l’effettiva condizione di DDR/HRD è quindi necessaria per sfruttare al meglio queste armi terapeutiche, aldilà della valutazione delle singole mutazioni il cui significato funzionale di alterazione dei meccanismi di riparo è effettivamente ben noto. A tal proposito è possibile, attraverso l’analisi di un ampio pannello di geni tumorali, predire il fenotipo DDR/HRD analizzando un parametro fortemente correlato: la quota del genoma con perdita di eterozigosi.
L’analisi di un pannello di 395 geni tumorali su oltre 11.000 campioni di tumori epatobiliopancreatici ha portato a individuare alterazioni in 16 geni del riparo e della ricombinazione omologa nel 18% dei casi. Il 63% di questi tumori presentava perdita di eterozigosi e la mediana del valore di perdita di eterozigosi genomica era significativamente più elevato in questi casi rispetto a quelli senza alterazioni. Le mutazioni bialleliche di BRCA1 e 2 erano quelle correlate in maniera più forte alla perdita di eterozigosi, seguite da quelle di RAD51C e RAD51B. In una coorte indipendente di 262 pazienti con adenocarcinoma pancreatico, quelli con mutazioni bialleliche dei geni sopra citati ottenevano migliori risultati in termini di PFS con regimi di prima linea comprendenti platino rispetto a regimi privi di tale composto.
Tali dati supportano l’utilizzo di pannelli ampi di NGS come surrogati efficaci nella determinazione della perdita di eterozigosi tipica dei tumori con fenotipo DDR/HRD.

Figura da: Park W et al. Landscape of DNA-damage-repair/homologous recombination deficiency (DDR/HRD) in hepatopancreaticobiliary (HPB) cancers. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 3548 - Exploring the Cancer Genome Atlas (TCGA) for the molecular profile of young onset colorectal cancers

L’epidemiologia del carcinoma colorettale è notevolmente cambiata negli ultimi anni in seguito all’incremento graduale dei casi diagnosticati tra i giovani adulti, ovvero i soggetti al di sotto dei 50 anni di età. Sebbene le cause di tale cambiamento epidemiologico siano da chiarire, è convinzione radicata nella comunità scientifica la necessità di acquisire la più ampia mole possibile di informazioni molecolari in modo da provare a decodificare le ragioni biologiche di tali neoplasie e individuare possibilmente strategie terapeutiche mirate.
Con tale obiettivo i dati di 488 pazienti con carcinoma colorettale registrati nel CancerGenome Atlas (TCGA) sono stati analizzati con particolare attenzione all’età di insorgenza della neoplasia. Nei tumori insorti in individui più giovani di 50 anni erano più frequenti le alterazioni genetiche a carico del sistema del mismatchrepair (43% vs 23% negli ultracinquantenni) e del pathway PI3K/AKT/mTOR (70% vs 54%). In particolare, erano più frequenti nei giovani le mutazioni di MSH2, MSH6, ATM, FZD10, PIK3R1, PTEN, TGFBR2 e, tra le alterazioni potenzialmente targettabili, le mutazioni di ERBB2. Tra gli 85 casi per i quali erano disponibili dati di proteomica si osservava una minor espressione di MSH2 e MSH6 nei pazienti under 50, mentre le altre alterazioni genetiche non si traducevano in modifiche dei rispettivi prodotti proteici, probabilmente in ragione di meccanismi epigenetici e post-trascrizionali.
In conclusione, ad oggi è del tutto da dimostrare che i tumori colorettali insorti nei soggetti più giovani, aldilà di quadri sindromici eredofamiliari ben noti, presentino peculiarità tali da condizionarne un diverso beneficio dai trattamenti disponibili. Di conseguenza, solo collaborazioni internazionali con disponibilità di dati clinici, da trial o real-life, oltre che molecolari potranno far luce su questi aspetti.

Figura da: Khalessi Hosseini SA et al. Exploring the Cancer Genome Atlas (TCGA) for the molecular profile of young onset colorectal cancers. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 9592 - Genomic testing among patients (pts) with newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in the United States: A contemporary clinical practice patterns study

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è una delle patologie in cui la necessità di un’adeguata caratterizzazione molecolare per impostare il miglior trattamento per ciascun paziente è più radicata nella pratica clinica. A partire da un ampio database statunitense real-life di pazienti trattati in prima linea per la malattia avanzata tra gennaio 2018 e giugno 2019, gli autori di questo lavoro scattano un’istantanea dell’attuale panorama clinico, chiedendosi in quale percentuale di pazienti il trattamento venga scelto avendo a disposizione le informazioni molecolari relative a tutti i marcatori predittivi di beneficio da farmaci target approvati dalla FDA, ovvero EGFR, ALK, ROS1 e BRAF.
Su 2971 pazienti inclusi nell’analisi,nel 23,2% dei casi non era stato eseguito alcun test molecolare. Tra i restanti, metodiche di NGS erano state scelte nel 59,4% dei casi, e tra questi erano stati adottati pannelli di caratterizzazione molecolare estesa nel 18,8% dei pazienti. Tra questi ultimi non era stato necessario alcun altro test molecolare nel 79,7% dei casi, rispetto al 29,8% di quelli in cui erano state adottate altre metodiche di NGS per completare la caratterizzazione.
Questo si traduceva in una maggiore percentuale di pazienti che avevano perso potenziali chance terapeutiche in ragione di una caratterizzazione molecolare incompleta nel gruppo testato con metodiche non-NGS (40,3%) rispetto a quelli in cui erano state usate tecniche NGS (10,1%) e questa percentuale scendeva ulteriormente (3%) in chi aveva potuto beneficiare di un test di caratterizzazione molecolare estesa.
In conclusione, secondo questa analisi, la caratterizzazione molecolare essenziale ai fini clinici di scelta del trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule per quanto concerne i farmaci a bersaglio molecolare approvati è carente nel contesto statunitense. Tecniche di NGS, e in particolare quelle che utilizzano pannelli più estesi, possono garantire un maggior tasso di successo, che si traduce in un accesso più rapido e precoce alle opzioni terapeutiche disponibili.

Figura modificata da: Gondos A et al. Genomic testing among patients (pts) with newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in the United States: A contemporary clinical practice patterns study. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract LBA10503 - The pediatric precision oncology study INFORM: Clinical outcome and benefit for molecular subgroups

INFORM (INdividualizedTherapyFOrRelapsedMalignancies in Childhood) è uno studio multicentrico prospettico non interventistico condotto in 8 paesi europei con l’obiettivo di valutare la fattibilità dell’oncologia di precisione nell’ambito dei tumori pediatrici. La popolazione di studio è costituita da 526 pazienti pediatrici in cui la diagnosi della patologia oncologica era stata formulata entro i 21 anni, con malattia recidivata, refrattaria o ad elevato rischio di progressione, per i quali erano disponibili un follow up clinico di almeno due anni e tessuto tumorale per condurre un ampio pannello di analisi di caratterizzazione molecolare (wholegenomesequencing a basso coverage, exomesequencing, sequenziamento RNA, analisi di espressione genica e di metilazione).
Erano attribuiti ai gruppi “matchingtargeteddrug” (N=149) o “no matchingtargeteddrug” (N=377) i pazienti che avevano ricevuto o meno una terapia target individuata sulla base delle analisi molecolari sopra descritte. Inoltre, veniva definito un livello di priorità dell’opzione terapeutica a bersaglio molecolare da “very high” a “verylow” in base ad un algoritmo che teneva in considerazione l’esistenza di alterazioni “druggable”, il livello di evidenza e la disponibilità di dati in quella specifica patologia. Complessivamente non si registrava una differenza in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra il gruppo “matching” e il “no matching”, ma il sottogruppo “matching con priorità molto elevata” presentava un vantaggio significativo in PFS rispetto agli altri pazienti. Inoltre, tra i soggetti per i quali poteva essere identificata un’opzione terapeutica di priorità molto alta, coloro che avevano effettivamente ricevuto tali trattamenti presentavano una PFS significativamente più duratura di coloro che non avevano avuto accesso al farmaco.
Lo studio dimostra pertanto oltre alla fattibilità dell’oncologia di precisione anche nel setting pediatrico, l’effettivo vantaggio determinato dall’adozione degli approcci target rispetto alle altre armi terapeutiche laddove questi siano supportati da un significato biologico e da evidenze disponibili. Mette inoltre in luce la necessità di integrare l’algoritmo di definizione della priorità dei target e dei rispettivi trattamenti con ulteriori variabili che possano aiutare a discriminare tra di loro tutte le situazioni attualmente definite a priorità diversa da “very high”.
I risultati dello studio INFORM sono particolarmente significativi e rilevanti se si considerano la rarità delle patologie oncologiche pediatriche e la loro eterogeneità, che rendono spesso difficile condurre studi clinici prospettici in sottogruppi molto selezionati dal punto di vista clinico e molecolare.

Figura da: van Tilburg CM et al. The pediatric precision oncology study INFORM: Clinical outcome and benefit for molecular subgroups. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 11521 - Differential genomic landscape of clinically advanced/metastatic chordomas (mChor) based on primary tumor site

Le patologie rare sono quelle per le quali è spesso più complesso trovare strategie terapeutiche innovative e vincenti, anche in ragione delle difficoltà legate alla conduzione di studi clinici e, ancor prima, all’individuazione di meccanismi molecolari e biologici rilevanti.
In questo lavoro, 111 cordomi avanzati o metastatici sono stati sottoposti a una caratterizzazione molecolare estesa per individuare alterazioni genomiche potenzialmente “targettabili”, determinare il carico mutazionale tumorale e l’instabilità dei microsatelliti e indagare eventuali differenze molecolari tra cordomi originati da sedi anatomiche diverse al fine di tentare una migliore personalizzazione del trattamento.
Tutti i cordomi analizzati presentavano un basso carico mutazionale e in nessun caso era riportata instabilità dei microsatelliti. Alterazioni potenzialmente targettabili a carico del gene PTEN erano più frequenti nei cordomi toracici e sacrali, che complessivamente presentavano la maggior prevalenza di bersagli terapeutici, mentre le mutazioni di PTCH1 erano più comuni in quelli a origine dal clivus e cervicali. Una speranza per la possibile efficacia dell’immunoterapia è data dalla presenza di mutazioni a carico di PBRM1, potenzialmente associate a sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunologici in tutte le sedi.
L’individuazione di altre, benché rare, alterazioni genomiche bersaglio di strategie terapeutiche disponibili lascia aperta la possibilità di trarre beneficio da trattamenti target anche in questa difficile patologia.

Figura da: Killian JK et al. Differential genomic landscape of clinically advanced/metastatic chordomas (mChor) based on primary tumor site. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 1050 - Patient-matched tissue and liquid biopsies identify shared and acquired genomic alterations in breast cancer.

L’analisi genetica del DNA tumorale circolante consente di identificare alterazioni molecolari primarie o acquisite in maniera non invasiva ed è pertanto un approccio estremamente utile per poter valutare la genetica del tumore in maniera longitudinale nel tempo. Vi sono però dati limitati sulla correlazione tra le alterazioni genetiche del DNA tumorale tissutale e quello circolante.
Il presente studio ha confrontato la profilazione genetica estesa di carcinoma mammario mediante test di Foundation Medicine di 924 campioni appaiati di DNA da tessuto/plasma.
I pazienti erano principalmente ER +/HER2- (58%), mentre il16% era HER2 + e 25% triple negative.
L’intervallo temporale tra la raccolta del tessuto tumorale e la biopsia liquida era eterogeneo (mediana: 337 giorni). La concordanza (PPA) tessuto/plasma si è confermata nel 51% dei casi e tanto maggiore quanto più breve l’intervallo temporale tra i due campioni: ≤1y 65% vs >1y 41%. All’aumentare dell’intervallo temporale infatti sono aumentate anche, nel campione di DNA circolante, le mutazioni espressione di resistenze acquisite sotto la pressione farmacologica: ESR1, NF1, ERBB2, PIK3CA, PTEN, TP53, BRCA1 e BRCA2, più spesso policlonali. Come atteso, la concordanza è invece stata maggiore per mutazioni driver come AKT1, PTEN, BRCA2, BRCA1, TP53, PIK3CA (PPA 85-89%). In particolare, la concordanza tessuto/plasma per le alterazioni di PIK3CA è stata dell’89%, con una frequenza simile per le mutazioni targettabili da parte di alpelisib. Il DNA plasmatico, rispetto a quello tissutale, ha riportato una maggior frequenza di mutazioni acquisite, subclonali o policlonali.
Questi dati supportano l’uso della biopsia liquida per identificare alterazioni targhettabili, non solo mutazioni driver ma anche mutazioni acquisite, incluse quelle legate a resistenze secondarie ai farmaci.

Figura da: Sokol E et al. Patient-matched tissue and liquid biopsies identify shared and acquired genomic alterations in breast cancer. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 1053 - Acquired RB1 Mutations in Estrogen Receptor Positive (ER+) Clinically Advanced and Metastatic Breast Cancer (MBC)

Come nella maggior parte delle neoplasie, anche nel tumore mammario alcune alterazioni molecolari driver sono stabili, mentre altre emergono in maniera dinamica nel tempo come fattore di resistenza ai farmaci antitumorali. A quest’ultima categoria appartengono le mutazioni nel gene del retinoblastoma (RB1), descritte come fattore di resistenza a farmaci inibitori del ciclo cellulare come palbociclib.
Lo studio di McGregor e colleghi si è proposto di confermare tale ipotesi valutando molecolarmente 15 campioni di tumore mammario ER+ pre-trattamento ma noti per essere poi diventati metastatici, e 36 campioni da biopsie di metastasi di tumore mammario ER+ già sottoposto a trattamento primario.
Il carico di alterazioni geniche per tumore è risultato comparabile, ed in particolare lo sono state la frequenza di alterazioni di CDH1,ERBB2, FGFR1 e NF1. Al contrario, aberrazioni geniche associate a resistenza acquisita alle terapie ormonali come ESR1 e PIK3CA sono risultate significativamente aumentate nei campioni di metastasi post terapia primaria. Anche le mutazioni di RB1 sono aumentate nei campioni di metastasi: 11% vs 0% nei tumori primari non trattati. Mutazioni di BRCA1 sono state identificate solo nelle biopsie da metastasi.
Questo studio supporta l’ipotesi che la mutazione di RB1 emerga nella malattia avanzata come espressione di resistenza agli inibitori del ciclo cellulare come palbociclib.
Ancora una volta viene confermata la dinamicità dell’assetto biologico del tumore, che risponde alla pressione dei trattamenti modificando il proprio genoma nel tempo. Alla luce di questo, potrebbe essere sempre più rilevante il ruolo della biopsia liquida, che consentirebbe in maniera non invasiva di monitorare in maniera longitudinal l’evoluzione di tali alterazioni.

Figura da: McGregor K et al. Acquired RB1 Mutations in Estrogen Receptor Positive (ER+) Clinically Advanced and Metastatic Breast Cancer (MBC). 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 5011 - Tumor, immune, and stromal characteristics associated with clinical outcomes with atezolizumab (atezo) + platinum-based chemotherapy (PBC) or atezo monotherapy (mono) versus PBC in metastatic urothelial cancer (mUC) from the phase III IMvigor130 study.

Allo scorso ESMO 2019 sono stati presentati i risultati del trial IMvigor130, studio di fase III che ha randomizzato1.213 pazienti con carcinoma uroteliale metastatico a ricevere atezolizumab più chemioterapia a base di platino (braccio A), atezolizumab da solo (braccio B) o placebo più chemioterapia a base di platino (braccio C). Il trattamento con atezolizumab + chemioterapia (A) ha esteso la sopravvivenza libera da progressione di 1,9 mesi rispetto alla sola chemioterapia (C), un miglioramento modesto ma statisticamente significativo (P = 0,007).
La presente analisi traslazionale in un sottogruppo di 851 pazienti ha valutato con test Foundation One il potenziale ruolo predittivo di carico mutazionale tumorale (TMB), espressione di PD-L1, signature dei geni APOBEC e T-effector gene expression(RNA-seq). Nel sottogruppo con elevata espressione di PD-L1 si è evidenziata una sopravvivenza significativamente superiore nel braccio B (atezolizumab) vs braccio C (placebo+CT), vantaggio ancor più marcato combinando anche TMB elevato (> 10 mut/Mb). Inaspettatamente, in questi sottogruppi (PD-L1 elevato e PD-L1+TMB elevati) non è stato osservato lo stesso beneficio a favore del braccio A (atezolizumab+chemioterapia).
La signature APOBEC è stata associata a un miglioramento dell’OS con regimi contenenti atezolizumab, mentre un’elevatafibroblast TGF-β–response signature (F-TBRS) con OS inferiore nel braccio atezolizumab monoterapia.
Mentre il ruolo di PD-L1 e TMB è ormai ben consolidato, altre analisi sono ancora esploratorie ma promettenti e meritano ulteriori approfondimenti. Il beneficio della terapia di prima linea con atezolizumab nella popolazione non selezionata di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico è significativo ma tuttavia marginale. Al contrario, chiarire il potenziale predittivo di biomarcatori potrebbe permettere di selezionare una popolazione di pazienti in cui amplificare il beneficio del trattamento con inibitori del checkpoint.

Figura da: Galsky M et al. Tumor, immune, and stromal characteristics associated with clinical outcomes with atezolizumab (atezo) + platinum-based chemotherapy (PBC) or atezo monotherapy (mono) versus PBC in metastatic urothelial cancer (mUC) from the phase III IMvigor130 study. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 5534 - Contrasting Genomic Profiles In Post-Systemic Treatment Metastatic Sites (MET), Pre-Treatment Primary Tumors (PT) and Liquid Biopsies (LB) of Clinically Advanced Prostate Cancer (PC)

Anche nel carcinoma prostatico il profilo genetico del tumore si modifica in maniera dinamica nel tempo sotto la pressione attuata dai trattamenti farmacologici.
Questo studio si propone di valutare mediante NGS (Foundation Medicine) campioni di tumore primario pre-terapia (PT), biopsie di sedi metastatiche (MET) e DNA tumorale circolante da biopsie liquide (LB), entrambe post-terapia, per verificare eventuali differenze nell’assetto molecolare della neoplasia prostatica
Sono stati analizzati 1.294 campioni tissutali e 782 biopsie liquide. Le biopsie tissutali comprendevano sedi metastatiche a osso (BO), fegato (LIV), polmone (LU), cerebrali (BN), linfonodi (LN) e tessuti molli (ST).
La tabella evidenzia le differenze nelle alterazioni genetiche. Complessivamente, i campioni MET hanno dimostrato una frequenza maggiore di alterazioni genetiche, e tra le sedi metastatiche quella con il più alto carico di mutazioni è risultata essere la sede cerebrale.
Alcune alterazioni, come la fusione TMPRSS2:ERG, si sono dimostrate simili tra PT e MET, ma tuttavia variavano tra diverse sedi secondarie (dal 27% in BO e ST al 40% in LN). Alterazioni in AR erano più basse in PT (2%) e più alte in MET (dal 24% in LU al 50% in LIV), mentre la frequenza di BRCA2 variava dallo 0% in BN al 15% in LI. L’instabilità dei microsatelliti era sotto al 7% in tutte le sedi a eccezione di quella cerebrale dove ha raggiunto il 29%, mentre un’elevata espressione di PD-L1 in IHC si è riscontata maggiormente (13-15%) in campioni LIV e LU. Le alterazioni genetiche riscontrate su LB sembravano essere una miscela, per frequenza e tipologia, di quelle riscontrate nelle diverse sedi metastatiche.
Benché esploratoria, questa analisi evidenzia una diversità genetica tra tumore primitivo non trattato e sedi metastatiche post-terapia, verosimilmente riconducibile all’esposizione a terapie sistemiche. In questo contesto, la biopsia liquida, oltre alla bassa invasività offrirebbe il vantaggio di esprimere appieno l’eterogeneità delle alterazioni in pazienti con diverse sedi metastatiche, e di poter essere ripetuta nel tempo per catturare l’evoluzione genetica del tumore, così da offrire ai pazienti con carcinoma prostatico i maggior numero possibile di opportunità terapeutiche.

Figura da: Necchi A et al. Contrasting Genomic Profiles In Post-Systemic Treatment Metastatic Sites (MET), Pre-Treatment Primary Tumors (PT) and Liquid Biopsies (LB) of Clinically Advanced Prostate Cancer (PC). 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 5527 - Association of BRCA alteration (alt) type with real-world (RW) outcomes to PARP inhibitors (PARPi) in patients (pts) with metastatic castrate resistant prostate cancer (mCRPC)

Studi recenti hanno dimostrato l’efficacia dell’inibizione di PARP in pazienti con alterazioni dei geni implicati nel riparo del DNA, presenti in circa il 20%di tutti i casi di carcinoma prostatico (mCRPC) metastatico resistente alla castrazione. Circa la metà di queste mutazioni germinali sono in BRCA2, che è probabilmente la mutazione più importante in relazione alla risposta PARPi.
Non tutte le alterazioni di BRCA (BRCAalt) sono uguali, infatti quando esse sono monoalleliche è possibile un recupero della funzione del gene come fenomeno di resistenza secondaria ai PARPi, mentre invece questo non è possibile nelle delezioni bialleliche (BRCAdel).
Questo studio ha utilizzato il database clinico-genomico del FlatironHealth Network (test Foundation One) per verificare l’ipotesi che alterazioni diverse di BRCA impattino diversamente sull’efficacia PARPi. Il tempo di interruzione della terapia (TTD), come surrogato della PFS, e la sopravvivenza globale (OS) dall’inizio del PARPi sono stati stimati con analisi Kaplan-Meier. Sono state rilevate 15 alterazioni di BRCA1 (1,8%) e 71 di BRCA2 (8,6%) su 829 casi di mCRPC, con 2 casi inclusi in entrambi i gruppi. Il 26% erano BRCAdel, il 67% era costituito da mutazioni codificanti e il 7% da riarrangiamenti genomici. 25 su 86 pazienti con BRCAalt ha ricevuto PARPi.
Il TTD era significativamente più lungo nella coorte BRCAdel (n = 7) rispetto ad altre coorti BRCAalt (n = 18) (22,7 vs 9,2 mesi; HR: 0,16 [0,03-0,74]), mentre la mOS era incrementata in maniera statisticamente non significativa ma clinicamente rilevante (31,5 vs 11,9 mesi; HR: 0,20 [0,02-1,58]).
Questo studio, benché su piccoli numeri e retrospettivo, suggerisce un beneficio differenziale dalla terapia PARPi tra i sottogruppi di BRCAalt, legato verosimilmente allo sviluppo di mutazioni di reversione per ripristinare la funzione di un BRCA mutato in eterozigosi come fenomeno di resistenza secondaria. Studi confermatori su più ampi numeri saranno necessari per confermare questa osservazione.
Inoltre, sebbene l’uso di inibitori PARP nel carcinoma prostatico rimanga investigativo, non va dimenticato che nella pratica clinica il rilevamento di una mutazione patogena della linea germinale in un gene, come BRCA2 o altre alterazioni dei geni del riparo, riveste un ruolo fondamentale nell’orientare gli individui e i loro parenti verso screening su misura e strategie di riduzione del rischio.

Figura modificata da: Antonarakis E et al. Association of BRCA alteration (alt) type with real-world (RW) outcomes to PARP inhibitors (PARPi) in patients (pts) with metastatic castrate resistant prostate cancer (mCRPC). 2020 ASCO Virtual Scientific Program