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Precision Medicine – Pills from ASCO | #1

By 29 Maggio 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Da qualche anno la medicina di precisione ha un ruolo da protagonista al congresso dell’ASCO, con la presentazione di centinaia di ricerche su queste tematiche. Di seguito la selezione dei 10 studi più rilevanti della prima giornata congressuale, a opera di Chiara Cremolini (Università di Pisa) e Sara Lonardi (Istituto Oncologico Veneto).

Abstract 4579 - Primary Tumor (p-bx) vs Metastatic Tumor (m-bx) Tissue vs Liquid Biopsy (lb) in Intrahepatic Cholangiocarcinoma (IHCC): A Comparative Comprehensive Genomic Profiling (CGP) Study

La nostra conoscenza molecolare dei meccanismi che sottendono alla crescita e progressione tumorale nelle varie patologie oncologiche sta rapidamente crescendo grazie alla disponibilità di strumenti di analisi estesa che ci consentono di ottenere in un unico test un’immensa mole di informazioni. Sebbene una vasta parte delle informazioni prodotte non abbia per lo più un’immediata applicabilità clinica, la rapida evoluzione delle conoscenze e con esse delle opportunità terapeutiche rende potenzialmente utili informazioni giudicate apparentemente irrilevanti fino a poco prima.
La caratterizzazione molecolare dei tumori ad origine dalle vie biliari intraepatiche vede nella determinazione dello stato mutazionale di IDH1 e dei riarrangiamenti di FGFR2 le analisi più prossime alla pratica clinica visti gli incoraggianti risultati ottenuti da approcci target. Altri bersagli potenziali pur in assenza di dati specifici in questa istologia sono le alterazioni con noto impatto predittivo di efficacia di farmaci sviluppati in altre indicazioni o in modo agnostico (HER2, PIK3CA, BRAF, KRAS G12C).
In questo lavoro gli autori hanno condotto una caratterizzazione molecolare estesa su campioni tissutali di colangiocarcinomi intracellulari (320 geni analizzati) provenienti da tumori primitivi o da localizzazioni metastatiche e su campioni plasmatici (72 geni analizzati) di pazienti affetti dalla stessa patologia, per valutare la prevalenza di alterazioni geniche attualmente “targettabili” e non, e di potenziali marcatori di resistenza all’immunoterapia. IDH1 e FGFR2, alterazioni targettabili più frequenti, sono risultati alterati più frequentemente nei tumori primitivi rispetto a quelli metastatici e plasmatici, mentre SMAD4 e STK11 sono risultati più frequentemente mutati nelle metastasi.
La mancanza di informazioni sull’appaiamento e sul timing dei campioni impedisce di formulare ipotesi sull’eterogeneità tumorale e sull’evoluzione clonale della stessa neoplasia nel tempo, così come sull’opportunità di procedere all’analisi combinata di tumore primitivo e eventuali secondarismi.

Figura da: Ross J, et al. Primary Tumor (p-bx) vs Metastatic Tumor (m-bx) Tissue vs Liquid Biopsy (lb) in Intrahepatic Cholangiocarcinoma (IHCC): A Comparative Comprehensive Genomic Profiling (CGP) Study. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 9591 - Real-world (RW) outcomes for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR exon 19 deletions (x19del) stratified by deletion size

È ben noto il ruolo delle mutazioni attivanti di EGFR come driver della crescita tumorale e importanti bersagli terapeutici in un sottogruppo di tumori del polmone non a piccole cellule, evidenza che ha stravolto il trattamento dei pazienti affetti da questa patologia incidendo positivamente sulla loro prognosi. D’altra parte, è stato suggerito come altre alterazioni molecolari attivanti EGFR possano associarsi a diverso outcome clinico per i pazienti trattati con inibitori di EGFR. Le varie delezioni dell’esone 19 differiscono l’una dall’altra, sia per la lunghezza della porzione di DNA deleta che per la posizione di tale delezione nella sequenza genica.
Gli autori del ChaoFamily Comprehensive Cancer Center di Irvine in California si chiedono se le caratteristiche demografiche e cliniche e l’efficacia degli inibitori di EGFR differiscano in base allo specifico tipo di delezione dell’esone 19. Una precedente esperienza asiatica aveva identificato nelle delezioni a partenza dall’aminoacido 747 associate a inserzioni nucleotidiche un fattore prognostico sfavorevole in pazienti trattati con inibitori di EGFR.
Per rispondere alla loro domanda, gli autori interrogano un ampio registro di real-life comprendente i dati di oltre 6500 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule avanzato, di cui 336 (5%) con delezioni dell’esone 19 di EGFR. In linea con precedenti report, la delezione E746_A750 è la più frequente (64%) e in generale le delezioni di 5 aminoacidi sono le più comuni (72%). Non si riscontrano differenze significative tra i casi con delezioni di 5 aminoacidi rispetto a quelli con delezioni più o meno estese, né in termini di caratteristiche cliniche e molecolari (comprese le altre alterazioni associate a sensibilità/resistenza agli anti-EGFR) né in termini di outcome clinico durante il trattamento con farmaci target.

Figura da: Ou S, et al. Real-world (RW) outcomes for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR exon 19 deletions (x19del) stratified by deletion size. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 9023 - Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer (NSCLC): Re- sults of GASTO1035 and GASTO1018

Ottenere in maniera semplice, non invasiva e possibilmente poco costosa informazioni estese sulle caratteristiche del tumore che abbiamo di fronte, riuscendo ad apprezzare il dinamismo della sua evoluzione, è un obiettivo indubbiamente attraente nel continuum of care dei nostri pazienti. La biopsia liquida promette questo e molto altro.
Arriva dagli studi cinesi GASTO1035 e GASTO1018 la conferma del possibile ruolo della biopsia liquida come driver delle scelte terapeutiche nel setting adiuvante. 119 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule sono stati sottoposti a prelievi ematici seriati prima dell’intervento chirurgico, dopo tale procedura (entro un mese) e ogni 3-6 mesi fino a 3 anni dopo la chirurgia. Il DNA tumorale circolante (ctDNA) è stato analizzato con un pannello NGS comprendente 425 geni frequentemente mutati.
La presenza di ctDNA nel campione prelevato dopo l’intervento chirurgico si associava a una più breve sopravvivenza libera da ricaduta (HR 3.54, p=0.002). Analogamente, i pazienti in cui il ctDNA diventava positivo durante il follow up avevano un rischio di ricadere 9 volte maggiore rispetto a quelli in cui restava negativo. L’identificazione del ctDNA anticipava la diagnosi radiologica di ripresa di malattia di oltre 4 mesi.
Tali dati corroborano le evidenze disponibili anche in altre patologie relativamente all’abilità della biopsia liquida, e in particolare fino ad ora dello studio del ctDNA, di individuare precocemente la malattia minima residua andando a definire un gruppo di pazienti senza evidenza radiologica di malattia ma “metastatici a livello molecolare”, per cui mettere in campo in anticipo le armi che abbiamo a disposizione in maniera personalizzata.
Restano tuttavia (e lo studio degli autori cinesi lo conferma) molteplici interrogativi aperti, soprattutto dal punto di vista tecnico e metodologico, che rendono a oggi la biopsia liquida per l’identificazione della malattia minima residua uno strumento promettente ma non ancora pronto per l’applicazione nella pratica clinica.

Figura da: Si-Yu Wang et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer (NSCLC): Re- sults of GASTO1035 and GASTO1018. 2020 ASCO Virtual Scientific Program.

Abstract 3517 - Pan-tumor analyses of kinase fusions detected in circulating tumor DNA (ctDNA) and concordance with paired tissue

I riarrangiamenti genici capaci di iperattivare costitutivamente recettori tirosin-chinasici importanti per la crescita cellulare promuovono la cancerogenesi tumorale. L’inibizione dei prodotti di tali riarrangiamenti è una strategia terapeutica di interesse, con dimostrata efficacia clinica in diversi contesti. Sono infatti molteplici i farmaci target approvati per indicazioni istologia-specifiche oppure, più di recente, in modo agnostico. Individuare tali alterazioni geniche è quindi il primo passo indispensabile per proporre strategie mirate e, a tal fine, la disponibilità di tecnologie affidabili per la loro identificazione non solo sul tessuto tumorale ma anche sul plasma è certamente rilevante.
Attraverso un saggio di profilazione genomica estesa sono stati analizzati oltre 300.000 campioni tissutali e quasi 30.000 campioni plasmatici per individuare i riarrangiamenti di ALK, EGFR, FGFR2/3, PDGFRA, RET e ROS1. Tali fusioni geniche sono state identificate nel 2.1% dei campioni plasmatici con DNA tumore circolante rilevabile, con frequenze maggiori nei casi con primitivo vescicale (4,5%), polmonare non a piccole cellule (4,3%), e delle vie biliari (3,9%). I geni più frequentemente coinvolti sono risultati ALK e RET nel tumore polmonare non a piccole cellule, FGFR2 nel colangiocarcinoma e FGFR3 nel carcinoma vescicale. Nei 147 casi in cui erano disponibili campioni tissutali e plasmatici appaiati, il riarrangiamento riscontrato nel tessuto si è individuato anche nel plasma nel 78% dei casi. Tale percentuale saliva all’88% nei casi in cui erano trascorsi meno di 60 giorni tra i due prelievi. In 6 casi in cui il prelievo plasmatico seguiva di oltre 196 giorni quello tissutale, ed era presente una mutazione attivante di EGFR, si osservava la comparsa di un riarrangiamento genico, probabilmente come meccanismo di resistenza acquisita alla terapia target anti-EGFR.
Tali dati suggeriscono l’utilità di testare possibilmente in maniera dinamica queste alterazioni geniche complessivamente rare, ma non rarissime in alcune patologie.

Figura da: Lee J et al. Pan-tumor analyses of kinase fusions detected in circulating tumor DNA (ctDNA) and concordance with paired tissue. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 10067 - Radiomic signatures to predict response to targeted therapy and immune checkpoint blockade in melanoma patients (pts) on neoadjuvant therapy.

Il trattamento del melanoma avanzato è stato rivoluzionato dalla dimostrata efficacia di farmaci a bersaglio molecolare e di immunoterapici che, in questo campo, hanno permesso di ottenere risultati estremamente positivi, incidendo positivamente sulla prognosi dei pazienti affetti. L’efficacia di tali opzioni terapeutiche è stata confermata più di recente anche in fase adiuvante e dati promettenti si rilevano nel setting neoadiuvante.
La disponibilità di fattori predittivi in grado di indirizzare, laddove possibile, la scelta terapeutica, permetterebbe di ottimizzare il rapporto rischio/beneficio delle varie opzioni, spostando l’equilibrio a favore dei benefici rispetto ai costi, finanziari e di tossicità, intrinseci a ciascun trattamento.
Tra le varie “–omics” che cooperano alla personalizzazione dei trattamenti nell’ottica della medicina di precisione, una branca di ricerca che recentemente sta muovendo i suoi passi anche in ambito oncologico è la radiomica, ovvero lo studio approfondito delle immagini radiologiche per trarne informazioni utili e affidabili sulle caratteristiche del tumore e possibilmente sulla sensibilità/resistenza ai trattamenti disponibili.
In questo studio statunitense estremamente esplorativo le immagini delle TC, basali e durante il trattamento di 31 pazienti con melanoma sottoposti a terapianeoadiuvante con checkpoint inhibitors o con agenti target, sono state analizzate per 310 caratteristiche radiomiche, le quali sono state associate alla risposta patologica (completa o no) ottenuta sul pezzo operatorio successivamente resecato. Distinte firme radio miche, basate ciascuna su tre caratteristiche delle TC basali, sono state identificate sia nel gruppo trattato con immunoterapia (N=19) che in quello trattato con agenti target (N=13), con ottime sensibilità e specificità. Altre firme radiomiche sono state identificate in entrambi i gruppi analizzando le TC durante il trattamento.
Tali evidenze preliminari potranno essere ulteriormente esplorate in gruppi più ampi di pazienti per confermarne o meno la validità.

Abstract 3060 - Characteristics and Outcomes of Real-World (RW) Patients (pts) with Microsatellite Instability-High (MSI-H) Solid Tumors Treated with Pembrolizumab Monotherapy (P) After FDA Approval

La prima approvazione agnostica, ovvero la registrazione di un farmaco non per una singola o più istologie tumorali ma basata esclusivamente sulla presenza di un’alterazione molecolare con valore di target terapeutico o di biomarker con forte valore predittivo positivo, è stata attribuita dall’FDA a pembrolizumab, nel maggio 2017. Tale anticorpo monoclonale aveva infatti dimostrato una elevata attività in diversi tipi di tumore caratterizzati dalla presenza di elevata instabilità microsatellitare (MSI-H), espressione di una alterata funzione dei geni del riparo del DNA.
In questo studio sono stati valutati oltre 33.000 pazienti inseriti in un database clinico-genomico di Flatiron Health-Foundation Medicine, dei quali l’1,7% (557) è risultato MSI-H e 129 ha ricevuto pembrolizumab per la cura di 33 tipi diversi di tumore. Come atteso, il carcinoma del colon-retto (CRC, n=36), endometriale (n=39) e gastro-esofageo (n=19) erano i più comuni. L’instabilità dei microsatelliti correlava con un elevato tumor mutational burden mediano (32,2 mut/mb, IQR 20,9-47,5), e nel 40% dei casi con un’alterazione dei geni del mismatch repair system (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2). Quasi la metà dei pazienti (46%) aveva ricevuto pembrolizumab come trattamento di terza linea o oltre, in un setting pertanto di malattia avanzata dove l’attesa di vita è limitata nella maggioranza delle malattie neoplastiche.
Sono stati valutati il Time to Treatment discontinuation (TTD), come surrogato della PFS non derivabile dal DB di provenienza, e l’OS, a un follow-up mediano di 8,3 mesi.
I dati emersi da questa casistica real-world sono sovrapponibili a quelli evidenziati dagli studi sperimentali con pembrolizumab nei tumori MSI-H, con OS mediana oltre l’anno nelle coorti CRC, endometriale e altre, e di 10 mesi nel tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea.
La corrispondenza tra outcome reale e atteso emersa in questo e altri studi rinforza la raccomandazione di testare tutti i pazienti con indicazione clinica per MSI, per poter offrire loro una terapia che ha cambiato la storia naturale della malattia, benché in un piccolo sottogruppo di pazienti.
Compito della ricerca futura sarà indagare ulteriori fattori predittivi nel contesto dei tumori MSI-H, nonché il miglior posizionamento del trattamento con checkpoint inhibitors nel contesto della strategia terapeutica.

Figura da: Snow T et al. Characteristics and Outcomes of Real-World (RW) Patients (pts) with Microsatellite Instability-High (MSI-H) Solid Tumors Treated with Pembrolizumab Monotherapy (P) After FDA Approval. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 3620 - Pan-Cancer Analysis of FGFR1-3 Genomic Alterations Reveals a Complex Molecular Landscape

I recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) regolano importanti processi biologici, tra cui la proliferazione e la differenziazione cellulare. In considerazione della loro funzione, in condizioni fisiologiche l’attivazione di tali recettori e la conseguente cascata di signaling intracellulare è finemente regolata. L’attivazione aberrante di FGFR causata da mutazioni, riarrangiamenti e amplificazioni è coinvolta nella patogenesi del cancro, nel guidare la crescita tumorale, nel promuovere l’angiogenesi e nel conferire meccanismi di resistenza alle terapie antitumorali. In particolare, le mutazioni e i riarrangiamenti dell’FGFR1-3 sono i più interessanti per la possibilità emersa negli scorsi mesi di fungere da target per alcuni farmaci inibitori delle tirosinchinasi di nuovo sviluppo, tra cui pemigatinib, derazantinib e infigratinib.

Lo studio di Krook e colleghi ha valutato i campioni tumorali di oltre 270.000 pazienti testati con comprehensive genomic profiling di Foundation Medicine, con l’obiettivo di descrivere la frequenza e la tipologia delle alterazioni di FGFR 1-3 in diversi tipi di tumori, e di trasdurre linee cellulari da studiare per saggi di potenzialità oncogenica e sensibilità delle alterazioni stesse all’inibizione farmacologica.
Il 2,3% dei tumori valutati ha dimostrato alterazioni (n=6314), di cui il 65% (n=4091) erano mutazioni e il 35% (n=2269) riarrangiamenti. I tipi di tumore con la più alta frequenza di alterazioni dell’FGFR1-3 si sono dimostrati il carcinoma della vescica (17,9%), delle vie biliari intraepatiche (11,1%), dell’endometrio (7,9%) e i gliomi (5,5%). Nel gruppo maggioritario delle varianti brevi, si sono evidenziate 270 diverse alterazioni, di cui 144 mutazioni missense (la più frequente: FGFR3 p.S249C, 18,3%) e 94 alterazioni troncanti, per lo più nell’esone 18. Tra i riarrangiamenti, sono state identificate 476 coppie uniche di riarrangiamento, di cui la più frequente si è dimostrata FGFR3-TACC3 (29%).
Due sono gli aspetti da sottolineare. Il primo è che le patologie diverse esprimono alterazioni diverse in geni diversi: ad esempio, se nel tumore vescicale prevalgono le mutazioni di FGFR3, nel colangiocarcinoma prevalgono invece i riarrangiamenti di FGFR2. Il secondo aspetto rilevante è che le patologie a bassa frequenza di alterazione di FGFR, come il tumore mammario e polmonare, dimostrano, per la loro elevata prevalenza, un alto numero assoluto di pazienti con neoplasia FGFR alterata e quindi potenzialmente trattabili con farmaci FGFR inibitori. Tale evidenza rinforza la necessità di valutare con test di profilazione genica estesa la maggior parte di casi possibili, per identificare piccoli sottogruppi di pazienti candidati a ricevere terapie target.

Figura da: Krook M et al. Pan-Cancer Analysis of FGFR1-3 Genomic Alterations Reveals a Complex Molecular Landscape. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 11029 - A collaborative experience: GI oncology molecular tumor board for personalizing therapy at a tertiary care center

La possibilità di esplorare in maniera sempre più approfondita le caratteristiche molecolari dei tumori, e di identificare così potenziali target terapeutici, si è fatta sempre più reale anche nelle neoplasie gastroenteriche. Tuttavia, l’indicazione alla profilazione estesa del DNA tumorale con tecniche di Next Generation Sequencing (NGS) e l’interpretazione dei risultati che ne emergono, richiede competenze interdisciplinari che vadano dall’oncologia, all’ematologia, alla biologia molecolare, all’anatomia patologica, alla farmacologia, nonché alla bioinformatica e bioetica. A questo fine diventa centrale il ruolo del Molecular Tumor Board (MTB), gruppo multidisciplinare a cui è affidato il compito di definire policy in materia di profilazione genica e di interpretare i dati molecolari del singolo tumore per proporre al paziente la terapia più adeguata alle caratteristiche biologiche della sua malattia.
Una delle piattaforme NGS più utilizzate è il test FoundationOneCDx, che nello studio presentato da Grossman e colleghi è stato applicato a 27 tumori GI da marzo a dicembre 2019. I casi sono stati discussi da oncologi clinici e traslazionali, un genetista e un oncologo di Foundation Medicine, prendendo in esame le alterazioni molecolari osservate e le loro implicazioni biologiche e terapeutiche. È stato poi fornito un questionario per ogni caso, ove dettagliare l’impatto della valutazione del MTB sulla scelta di trattamento. Solo 17 questionari sono stati completati. Gli intervistati hanno indicato che, a seguito dell’MTB, il piano di trattamento è stato modificato in 2 casi (12%), rafforzato in 9 casi (53%) e in 6 casi (35%) non ha avuto conseguenze. L’impatto del MTB si è rivelato maggiore nel campo della comprensione dei meccanismi biologici e terapeutici, infatti nelle domande su questo field si è ottenuto un punteggio medio di 3,3-3,4 su 4 punti totali.
In questo piccolo studio le decisioni terapeutiche sono state modificate sulla base dell’MTB solo in pochi casi, anche perché nei tumori GI la frequenza di alterazioni molecolari targhettabili farmacologicamente è bassa. Tuttavia, emerge un ruolo educazionale della discussione dei casi al MTB molto forte. È ormai chiaro che sarà sempre più necessario acquisire competenze multidisciplinari per migliorare la gestione dei nuovi farmaci oncologici, soprattutto se approvati con la cosiddetta “procedura agnostica”. Inoltre, sarà sempre più importante implementare repository condivisi per le informazioni derivanti dalle analisi molecolari estese, per far sempre più chiarezza sull’impatto clinico dei nuovi farmaci target in diversi setting di malattia.

Figura modificata da: Grossman J et al. A collaborative experience: GI oncology molecular tumor board for personalizing therapy at a tertiary care center. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 4009 - Circulating tumor DNA to detect minimal residual disease, response to adjuvant therapy, and identify patients at high risk of recurrence in patients with stage I-III CRC

Nel tumore colorettale (CRC) in stadio I-III resecato è stata già evidenziata l’utilità clinica di tracciare il DNA tumorale circolante (ctDNA) come biomarcatore non invasivo per rilevare la malattia residua minima (MRD). La presenza di ctDNA dopo una chirurgia apparentemente radicale indica infatti la persistenza di micrometastasi nella quasi totalità dei casi, destinati pertanto a sviluppare malattia a distanza.

Questo studio prospettico di coorte multicentrico ha valutato la rilevazione e il monitoraggio longitudinale del ctDNA in 193 pazienti con CRC operato in stadio patologico I-III (st I n=5, st II n=85, st III n=103), usando la tecnologia sviluppata da Natera. Il campione tumorale di ciascun paziente è stato sequenziato per ottenere una signature di alterazioni molecolari, con la quale è stato predisposto un pannello PCR custom per le 16 mutazioni più frequenti nel singolo tumore, al fine di tracciare ctDNA nei campioni di plasma.
Lo studio ha valutato la relazione tra lo stato di ctDNA e gli esiti clinici, incluso l’imaging radiologico. Per calcolare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) in pazienti stratificati per stato ctDNA postoperatorio e post-adiuvante è stata utilizzata la regressione di Cox.
I 1052 campioni di plasma sono stati raccolti ai previsti time-points (pre-operatorio, n=185; post-operatorio, n=152; durante e dopo la terapia adiuvante, n=84; a ogni controllo trimestrale) con un follow-up mediano di 21,6 mesi. La quasi totalità delle biopsie liquide pre-operatorie era positiva per ctDNA, rilevato in 166 su 185 pazienti (90%).
Il ctDNA post-operatorio è invece emerso in 14 su 152 pazienti (9.2%), di cui il 79% (11/14) ha sviluppato una recidiva. Al contrario, dei 138 casi MRD negativi solo il 10% è ricaduto (HR: 16,53; IC al 95%: 7,19-38,02; p <0,001). La predittività della biopsia liquida positiva per ctDNA nei confronti della recidiva si è confermata significativa a tutti i time-points valutati e in analisi multivariata lo stato longitudinale del ctDNA si è dimostrato l’unico fattore prognostico significativo associato alla RFS (HR: 53,19, IC al 95%: 18,87-149,90; p <0,001). È interessante anche l’anticipazione diagnostica che l’analisi del ctDNA seriale ha comportato, con la rilevazione di MRD fino a 9 mesi prima della ricaduta radiologica, una sensibilità del 79,1% e una specificità del 99%.

Questo studio conferma dati già consolidati sul valore prognostico della biopsia liquida nel monitoraggio della MRD, utilizzando una tecnologia avanzata che mira la ricerca del ctDNA tracciando mutazioni specifiche per singolo paziente. Tale metodica porta al massimo la specificità (99%), anche se permane un rischio non basso di falsi negativi (sensibilità 79%) che ad oggi ne limita l’applicabilità come driver della scelta sul fare o meno la terapia adiuvante nella pratica clinica. Molteplici studi internazionali sono ongoing con l’obiettivo di verificare in maniera prospettica la fattibilità ed utilità di una strategia decisionale basata sulla presenza o assenza di ctDNA in fase adiuvante.

Figura da: Noelia Tarazona et al. Circulating tumor DNA to detect minimal residual disease, response to adjuvant therapy, and identify patients at high risk of recurrence in patients with stage I-III CRC. 2020 ASCO Virtual Scientific Program

Abstract 4000 - A phase II, multicenter, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): DESTINY-CRC01

Nel carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) sono poche le anomalie genetiche clinicamente rilevanti che possono essere utilizzate come target terapeutici. Una di queste è l’over-espressione di HER2, caratteristica molecolare con tasso di positività (IHC 3 + o 2 + con amplificazione HER2) del 2-6%, più frequente nei tumori a sede sinistra e KRAS wild-type. Due rilevanti studi di fase II (HERACLES e MyPathway) hanno esplorato l’inibizione di HER2 ottenendo una risposta clinica riproducibile del 30% circa, in pazienti pretrattati. Sulla base di questi dati preliminari è stata studiata in questo setting l’attività di trastuzumab deruxtecan (T-DXd), farmaco che coniuga l’anticorpo anti-HER2 a un inibitore della topoisomerasi I.

78 pazienti con mCRC in progressione ad almeno due linee di terapia sono stati candidati a ricevere T-DXd 6,4 mg/kg ogni 3 settimane in coorti separate per livello di espressione di HER2 (A: HER2 IHC 3/2 +/ISH +, n=53; B: IHC 2 +/ISH−, n=7; C: IHC 1+, n=18). Al data cut-off, la durata del trattamento mediana era di 3,5 mesi e il 38,5% dei pazienti era ancora in trattamento con T-DXd. Nella coorte A, l’end-point primario della OverallResponse Rate (ORR) è stato raggiunto con il 45,3% (24/53 punti; IC 95%, 31,6% -59,6%), confermata anche nei pazienti con precedente trattamento con anti-HER2. Nell’83% si è ottenuto un controllo di malattia, e la PFS mediana è stata di 6,9 mesi. Nessuna risposta è stata osservata nelle coorti B o C.
Nel 61,5% dei pazientisi sono verificati eventi avversi di grado ≥ 3, in particolare ematologici: neutropenia 21,8% e anemia 14,1%, con interruzione del trattamento legata a TEAE in sette pazienti. Cinque pazienti (6,4%) hanno sviluppato una polmonite interstiziale relata a T-DXd, che in due di loro si è rivelata fatale.

L’attività dimostrata da T-DXd in pazienti con mCRC HER2+ ampiamente pretrattato è stata rilevante, qualitativamente superiore a quella riscontrata con la sola inibizione target degli studi precedenti, e meritevole di approfondimento in studi di fase III. Senza dubbio, anche la tossicità appare incrementata e la polmonite interstiziale costituisce un evento, benché non frequente, potenzialmente fatale che va riconosciuto e gestito tempestivamente. Se studi futuri confermassero il dato di Destiny-CRC01, si aprirà l’orizzonte del posizionamento nella strategia terapeutica e delle sequenze di trattamenti antiHER2, nonché dell’individuazione di ulteriori fattori predittivi nella popolazione HER2+.

Figura da: Siena S et al. A phase II, multicenter, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): DESTINY-CRC01. 2020 ASCO Virtual Scientific Program