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Nuove prospettive per le pazienti con mBC HER2 a bassa espressione

By 12 Novembre 2019Maggio 14th, 2021No Comments
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Esiste un gruppo di pazienti con tumore della mammella metastatico che non ha accesso a terapie potenzialmente efficaci, perché nell’algoritmo terapeutico non si tiene conto delle basse espressioni di HER2. D’altro canto la ricerca di farmaci anti-HER2 sempre più potenti ha portato all’arrivo sul mercato di nuove opzioni terapeutiche – i cosiddetti antibody drug conjugate – utili anche per il trattamento dei tumori HER2 low, che hanno un’espressione media sulla membrana cellulare dalle 40-50.000 fino alle 200-500.000 molecole. Occorre dunque un aggiornamento delle procedure di selezione delle pazienti e delle indicazioni, per intercettare anche le pazienti che oggi non hanno accesso ai farmaci anti-HER2. Di questo e di altro si è discusso nell’affollatissimo simposio “HER2LOW è uscito dal gruppo? – Nuove prospettive per le pazienti con mBC HER2 a bassa espressione”, svoltosi nell’ambito del congresso annuale dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) 2019 a Roma.

Il targeting di HER2 ha rappresentato una delle maggiori innovazioni in oncologia degli ultimi decenni, ha cambiato radicalmente la prognosi di un gruppo significativo di pazienti con tumore della mammella nelle quali l’anomalia di HER2, che riscontriamo fenotipicamente attraverso una forte iper-espressione di un recettore, ha la sua base genetica nell’amplificazione del gene che codifica per quel recettore. “Abbiamo imparato a considerare HER2+ come sinonimo di malattia da trattare con i farmaci anti-HER2”, spiega Filippo Montemurro, Responsabile del Day Hospital Oncologico Multidisciplinare dell’Istituto di Candiolo, FPO-IRCCS. “Ma la HER2 positività si distribuisce su di un gradiente continuo. Il problema è che noi abbiamo sempre bisogno di categorizzare: inizialmente, quando furono effettuati i primi studi su trastuzumab, si parlava semplicemente di iper-espressione, qualunque fosse. Soltanto in un momento successivo è stato corretto il tiro identificando come responder soltanto i pazienti con sia iper-espressione che amplificazione, i cosiddetti HER2+ classici. Io e il mio gruppo ci siamo interessati del resto, cioè di quell’85% circa di tumori che non sono HER2+ ma in una certa percentuale possono presentare una iper-espressione di HER2. È possibile, ci siamo chiesti, che una iper-espressione a livelli sovra-fisiologici di HER2 – pur senza soddisfare i criteri di positività HER2 – non abbia un impatto clinico su questi tumori?”.

I ricercatori dell’Istituto di Candiolo hanno dunque preso in esame le pazienti trattate per tumore della mammella nella struttura riscontrando un 15% di HER2 3+FISH+ per i quali è prescritto il farmaco anti-HER2, poi i cosiddetti HER2+ FISH-, ovvero tumori con una certa espressione di HER2 sicuramente sovra-fisiologica ma alla base della quale non c’è un fenomeno di amplificazione genica, poi gli HER2 1+ che ne hanno ancora di meno e poi gli HER2 0+ che sono quei tumori che sostanzialmente hanno un’espressione immuno-istochimica di HER2 che potremmo definire nulla. “Su 1150 pazienti prese in esame 457 sono risultate appunto HER2 0+, ma tutti gli altri hanno una qualche forma di espressione di HER2 sovra-fisiologica. Sono dati confermati in letteratura: e questi e gli altri dati disponibili suggeriscono che un’espressione sovra-fisiologica di HER2 almeno 2+ rappresenti un segnale prognostico, identifichi perciò un gruppo di pazienti diverse dalle altre”, ha concluso Montemurro.

Aggiunge Caterina Marchiò, Professore Associato di Anatomia Patologica presso l’Università di Torino: “La positività di HER2 storicamente è sempre stata definita in maniera binaria, quindi cercando di evidenziare i casi in cui è presente una marcata iper-espressione della proteina dettata dall’amplificazione del gene in contrapposizione ai casi in cui è assente questa iper-espressione. Questa suddivisione dicotomica – positivo vs. negativo – è stata anche confermata dal recente update delle linee guida ASCO/CAP, i casi “equivoci” al momento sono indicati (e trattati) come negativi. Ma da sempre gli anatomopatologi sanno che in realtà questo è un gradiente, non una situazione da bianco o nero. Non esistono al momento una definizione standardizzata o delle line guida per i casi HER2 low, ma si possono stratificare con procedure di colorazione immuno-istochimica dei campioni di tessuto. È necessario quindi identificare tutte le varie declinazioni di iper-espressione di HER2 nel tumore della mammella modificando il nostro modo di refertare includendo anche la categoria degli HER2 low. Ovviamente è soltanto un primo step ma è verosimile che dalla ricerca arrivino dei biomarker che ci permettano – all’interno dei carcinomi HER2 low – di identificare i tumori che più verosimilmente possono rispondere alle terapie di nuova generazione basate sull’associazione di anticorpi monoclonali e agenti chemioterapici”.

David Frati

BIBLIOGRAFIA

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label, Active-controlled Study of DS-8201a, an Anti-HER2-antibody Drug Conjugate, Versus Treatment of Investigator’s Choice for HER2-positive, Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer Subjects Pretreated With Prior Standard of Care HER2 Therapies, Including T-DM1 – DS8201-A-U301 (DESTINY-B02) https://bit.ly/2O8F4G9

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label, Active-Controlled Study of DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan), an Anti-HER2 Antibody Drug Conjugate (ADC), Versus Ado Trastuzumab Emtansine (T-DM1) for HER2-Positive, Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer Subjects Previously Treated With Trastuzumab and Taxane – DS8201-A-U302 (DESTINY-B03) https://bit.ly/2qL5JRw

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label, Active Controlled Trial of DS-8201a, an Anti-HER2-antibody Drug Conjugate (ADC), Versus Treatment of Physician’s Choice for HER2-low, Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer Subjects – DS8201-A-U303 https://bit.ly/2Kjg7Xl