Skip to main content

Nuova luce dalla Exceptional Responders Initiative

By 1 Dicembre 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nella pratica clinica capita talvolta di imbattersi in quelle che vengono definite “risposte eccezionali” alla terapia. Si tratta, di solito, di pazienti con neoplasie avanzate che normalmente hanno tassi di risposte e durata mediana di risposte bassi che, al contrario, mostrano delle risposte complete di lunga durata.

Studiare le caratteristiche di tali pazienti potrebbe aiutarci nel comprendere più nel dettaglio quali sono i meccanismi molecolari che sottendono questo fenomeno e raggiungere in futuro un grado di precisione maggiore nei trattamenti oncologici. Questo è infatti lo scopo prefissato dall’NCI’s Exceptional Responders Initiative, un progetto avviato nel 2014 dai National Institutes of Health (NCI) per esplorare la fattibilità della raccolta ed analisi dei dati e dei campioni biologici necessari per comprendere meglio le basi biologiche delle risposte eccezionali nel cancro. I risultati di tale programma sono stati recentemente pubblicati sulla rivista “Cancer Cell”.

In totale sono state raccolte nel dettaglio le storie cliniche e i campioni tumorali di 110 pazienti con vari tipi di neoplasie ed eccezionali risposte al trattamento. Per tutti i casi è stata effettuata un’analisi dettagliata con approcci genomici multipli, inclusa l’analisi delle mutazioni del DNA, i livelli di espressione dell’RNA, le alterazioni del numero di copie del DNA e la metilazione del DNA, nonché l’analisi delle cellule immunitarie nel microambiente tumorale. Per 26 dei 111 pazienti (23,4%), i ricercatori sono stati in grado di identificare caratteristiche molecolari che potrebbero potenzialmente spiegare le risposte eccezionali al trattamento. I meccanismi d’azione proposti riguardano i meccanismi di riparazione del DNA, il signaling e la risposta del sistema immunitario al tumore. Infatti la risposta ad un trattamento dipende in genere da una combinazione tra le caratteristiche del tumore, i polimorfismi germline ed il microambiente tumorale. Risposte eccezionali di solito sono guidati da due categorie di eventi genetici: l’oncogene addiction e la synthetic lethality.

Nell’oncogene addiction una mutazione genica nella cellula tumorale rende la cellula eccezionalmente dipendente da una specifica proteina e, di conseguenza, molto sensibile ad inibitori specifici in grado di inibire la proteina o la pathway a valle di essa. La synthetic lethality descrive invece la situazione in cui rare combinazioni di alterazioni genomiche provocano la morte di cellule tumorali durante il trattamento. Di solito infatti le funzioni cruciali di una cellula, come la proliferazione e la sopravvivenza, sono regolate da una serie di circuiti ridondanti. Se una neoplasia ha, per esempio, un’alterazione genica che blocca una delle due pathway parallele che regolano la sopravvivenza cellulare, un farmaco che blocca la pathway alternativa sarà eccezionalmente efficace. Il concetto alla base della synthetic lethality è che la cellula tumorale non ha un sistema totalmente anarchico e deve mantenere funzionanti alcuni meccanismi basilari per garantire la propria sopravvivenza. Individuare per ogni neoplasia quali sono i meccanismi essenziali per la sua sopravvivenza ed andarli a colpire potrebbe essere la chiave di volta per curare il cancro.

Lo studio inoltre aggiunge ulteriori prove sulla capacità del sistema immunitario di aiutare a debellare i tumori. In alcuni pazienti dello studio, infatti, l’aumento dei livelli di linfociti B e di espressione del signaling pro-infiammatorio è stato associato a risposte eccezionali. Infine è Importante sottolineare come per la maggior parte dei pazienti sono stati necessari più approcci genomici per caratterizzare i campioni di tumore. Concentrarsi solo sulle mutazioni del DNA non avrebbe fornito infatti gli indizi necessari ai ricercatori per sviluppare ipotesi sulle basi biologiche delle risposte. Naturalmente le ipotesi sviluppate durante questa analisi preliminare dovranno essere confermate da studi più ampi, ma se confermati, i risultati potrebbero fornire indizi per sviluppare nuovi trattamenti in grado di sfruttare in maniera intelligente le vulnerabilità delle cellule tumorali.

Marco Filetti
Medico in formazione specialistica in Oncologia Medica
AO Sant’Andrea – Facoltà di Medicina e Psicologia – “Sapienza”, Università di Roma

Wheeler DA, Takebe N, Hinoue T, Hoadley KA, Cardenas MF, Hamilton AM, Laird PW, Wang L et al. Molecular Features of Cancers Exhibiting Exceptional Responses to Treatment. Cancer Cell 2020; https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.015