Medicina di Precisione: highlights ottobre 2020

I sarcomi sono un gruppo raro ed eterogeneo di tumori mesenchimali. Ad oggi sono stati classificati più di cinquanta sottotipi diversi di sarcoma. Nonostante le importanti differenze tra i vari sottotipi, le opzioni terapeutiche ad oggi disponibili sono poche e soprattutto non personalizzate. Fino ad oggi i trial clinici per il trattamento dei sarcomi avanzati hanno arruolato una popolazione eterogenea dal punto di vista biologico secondo la teoria one-size-fits-all. Questo tipo di approccio ha apportato fino ad oggi benefici modesti e variabili nei pazienti affetti da sarcoma avanzato. La review recentemente pubblicata sulla rivista “JCO Precision Oncology” si propone di offrire una panoramica delle conoscenze attuali sulle mutazioni driver dei vari sottotipi di sarcoma ed offre un nuovo modello, definito come divide-and-conquer, in cui incorporare la classificazione molecolare e sulla base di questa scegliere gli approcci terapeutici più adatti al singolo sottotipo di sarcoma.

Carmagnani Pestana R, Groisberg R, Roszik J, Subbiah V. Precision Oncology in Sarcomas: Divide and Conquer. JCO Precision Oncology 2020;3:1-16
LINK https://ascopubs.org/doi/10.1200/po.18.00247

Recentemente la pubblicazione dei dati su due inibitori selettivi di RET ha rivoluzionato l’approccio alle neoplasie RET+, ampliando la fetta di neoplasie con mutazioni targettabili.
Tuttavia l’efficacia di trattamenti immunoterapici in questo sottogruppo di neoplasie non è noto, lasciando una questione aperta su quale sia la sequenza di trattamento migliore.
Nell’articolo recentemente pubblicato su “ESMO Open” viene effettuata un’analisi retrospettiva dei pazienti affetti da neoplasie RET+ trattati presso il Clinical Trial Centre di fase I del MD Anderson Cancer Centre. L’analisi dei 70 pazienti arruolati ha mostrato come i pazienti trattati con immune-checkpoint inhibitor abbiano un rischio più elevato di precoce interruzione del trattamento rispetto ai pazienti trattatati con TKis o agenti chemioterapici, avanzando l’ipotesi che, come in altre neoplasie oncogene addicted (per esempio NSCLC EGFR e ALK+), questa classe di agenti sia poco efficace nel sottogruppo di neoplasie RET+.

Hegde A, Andreev-Drakhlin AY, Roszik J, Huang L, Liu S, Hess K, Cabanillas M, Hu MI, Busaidy NL, Sherman SI, Dadu R, Grubbs EG, Ali SM, Lee J, Elamin YY, Simon GR, Blumenschein GR, Papadimitrakopoulou VA, Hong D, Meric-Bernstam F, Heymach J, Subbiah V. Responsiveness to immune checkpoint inhibitors versus other systemic therapies in RET-aberrant malignancies. ESMO Open Cancer Horizons 2020;5:e000799. doi: 10.1136/esmoopen-2020-000799

LINK https://esmoopen.bmj.com/content/5/5/e000799

I tumori della vescica sono la decima forma più comune di cancro al mondo, con circa 549.000 nuovi casi ogni anno. Le neoplasie uroteliali localmente avanzate o metastatiche hanno una prognosi sfavorevole, con solo circa il 5% dei pazienti al IV stadio vivo a 5 anni. La chemioterapia a base di sali di platino resta ad oggi il trattamento standard di prima linea per le neoplasie uroteliali avanzate. Recentemente, sono state approvate una serie di nuove molecole, dagli immune-checkpoint-inhibitor ad inibitori selettivi di FGFR (erdafitinib) e farmaci coniugati ad anticorpi anti-nectina4 (enfortumab vedotin) per quelle neoplasie che diventano refrattarie al trattamento di I linea. Sebbene fino al 30% dei tumori uroteliali sovraesprimano la proteina HER2, tutti i farmaci anti-HER2 testati fino ad oggi non avevano mostrato benefici significativi in questo sottogruppo di neoplasie. Il lavoro recentemente pubblicato su “Clinical Cancer Research” dimostra al contrario le prime evidenze di efficacia di un anticorpo monoclonale anti-HER2 coniugato ad un agente antimitotico nel trattare le neoplasie uroteliali pretrattate.
In questo trial di fase 2, multicentrico, a singolo braccio, sono stati arruolati 43 pazienti affetti da neoplasia uroteliale in progressione ad almeno una precedente linea di trattamento. L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposte obiettive (ORR). Endpoint secondari includevano la progression free survival (PFS), il controllo di malattia (DCR), durata della risposta, overall survival (OS) e sicurezza. Ad un follow-up mediano di 20.3 mesi è stato registrato un ORR di 51.2% (95% CI: 35.5%, 66.7%), con tassi di risposta molto simili anche in sottogruppi solitamente refrattari, come i pazienti con metastasi epatiche e i pazienti pretrattati con ICI. Se confermati da ulteriori studi, i dati su questa molecola potranno ampliare le possibilità terapeutiche di una neoplasia che fino a pochi anni fa era considerata orfana di trattamenti efficaci in linee avanzate di terapia.

Sheng X, Yan X, Wang L, Shi YX, Yao X, Luo H, Shi B et al. Open-label, multicenter, phase 2 study of RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Clin Cancer Res October 2020; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2488
LINK https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/10/27/1078-0432.CCR-20-2488

Al recente EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Therapeutics sono stati presentati i dati preliminari del trial di fase 1/2 KRYSTAL-1 che investigavano sicurezza ed attività di Adagrasib (MRTX849), un potente e selettivo inibitore di KRAS G12C. La molecola ha dimostrato un’attività clinica incoraggiante con un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) KRAS G12C, carcinoma del colon-retto (CRC) e altri tumori solidi. In particolare nella coorte dei 51 pazienti pretrattati affetti da NSCLC trattati con Adagrasib è stato registrato un tasso di risposta obiettivo del 45% (n = 51) con un tasso di controllo della malattia del 96%. Sicuramente questi sono dati preliminari che andranno confermati, ma aprono importanti scenari per una mutazione molto frequente e fino ad oggi considerata undruggable.

Johnson ML, Ou SHI, Barve M, Rybkin II, Papadopoulos KP, Leal TA, Velastegui K, Christensen JG, Kheoh T, Chao RC, Weiss J. KRYSTAL-1: Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) and Other Solid Tumors Harboring a KRAS G12C Mutation. EJC 2020; DOI:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31077-7
LINK https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(20)31077-7/fulltext

Nell’articolo recentemente pubblicato su “Nature Communications” viene riportata l’esperienza dello UCSD Moores Cancer Center for Personalized Therapy di San Diego nell’implementare l’efficacia dell’approccio terapeutico basato sulle nuove tecniche di profilazione genica completa. I dati del lavoro di Kato e colleghi mostrano infatti che quando le informazioni ricavate dalle profilazioni geniche vengono analizzate da un apposito team multidisciplinare composto da clinici di molte specialità diverse, genetisti, e bioinformatici in un apposito molecular tumor board (MTB), i pazienti che ricevono regimi raccomandati dal MTB (rispetto alla scelta del medico curante) hanno una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) significativamente più lunghe e sono meglio abbinati alle alterazioni geniche rilevate nel singolo tumore.

Kato, S, Kim KH, Lim HJ et al. Real-world data from a molecular tumor board demonstrates improved outcomes with a precision N-of-One strategy. Nat Commun 2020;11:4965 https://doi.org/10.1038/s41467-020-18613-3
LINK https://www.nature.com/articles/s41467-020-18613-3