Medicina di precisione: highlights giugno 2020

Nell’ultimo decennio, con l’entrata in scena dei test di screening molecolare tramite NGS, lo sviluppo di terapie target ed i trial dedicati hanno avuto un vertiginoso incremento. In questo scenario in rapida evoluzione, le unità di clinical trial, per tenere il passo, hanno dovuto perfezionare costantemente lo sviluppo delle loro metodiche di pre-screening molecolare. Un esempio particolarmente interessante di sviluppo di queste nuove unità viene descritto questo mese su “JCO Precision Oncology”. Il programma di pre-screening molecolare del Val D’Hebron Institute of Oncology (VHIO) è un esempio particolarmente felice di come un’organizzazione efficiente ed un costante aggiornamento delle metodiche e dei biomarker di interesse possa garantire un accesso rapido e gratuito a trial per molecole di nuova generazione. Nel 2013 il pannello di pre-screening molecolare dell’istituto prevedeva l’analisi di mutazioni hotspot in 26 geni; attualmente il pannello di pre-screening prevede li sequenziamento completo di 420 geni, con la determinazione di altre firme generiche come il TMB e lo stato MSI. Tale enorme programma di pre-screening è gratuito per i pazienti che vi fanno accesso e viene totalmente finanziato da risorse interne dell’istituto. Inoltre l’esecuzione interna degli screening molecolari ha permesso di ridurre i tempi di attesa permettendo tempi molto rapidi tra lo screening iniziale e l’effettivo accesso al farmaco.

Dienstmann R, Garralda E, Aguilar S, Sala G, Viaplana C, Ruiz-Pace F, González-Zorelle J, LoGiacco DG, Ogbah Z, Ramos Masdeu L, Mancuso F, Fasani R, Jimenez J, Martinez P, Oaknin A, Saura C, Oliveira M, Balmaña J, Carles J, Macarulla T, Elez E, Alsina M, Braña I, Felip E, Tabernero J, Rodon J, Nuciforo P, Vivancos A. Evolving Landscape of Molecular Prescreening Strategies for Oncology Early Clinical Trials. JCO Precision Oncology 2020;4:505-513.
LINK https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.19.00398

I tumori renali a cellule chiare (RCC) causano ogni anno circa 175.000 morti in tutto il mondo. Spesso queste neoplasie crescono silenti per anni dando segno di sé solo quando la malattia è già estesa; infatti ad oggi non è disponibile nessun test di screening per una possibile diagnosi precoce. Un test di screening che possa rilevare le neoplasie renali quando ancora sono localizzate potrebbe ridurre drasticamente la mortalità. Tuttavia questi tumori, cosi come i tumori del sistema nervoso centrale (SNC), non rilasciano molto cfDNA in circolazione. In questa Brief Communication pubblicata questo mese su “Nature Medicine” viene descritta una nuova metodica di screening che usando una metodica di sequenziamento ultra-sensitive cfMeDIP rileva cfDNA su sangue e per la prima volta su urine dei pazienti arruolati. I risultati riportati hanno dimostrato un’alta sensibilità del test sia su sangue che su urine, con la possibilità di localizzare neoplasie renali in fase precoce e di distinguere tra le varie istologie. Questa metodica ha le potenzialità in futuro per essere applicata sia per lo screening precoce delle neoplasie renali, specialmente nelle popolazioni ad alto rischio, ma anche per la diagnosi differenziale delle masse renali benigne e per valutazione precoce della risposta ai trattamenti.

Nuzzo PV, Berchuck JE, Korthauer K, Spisak S, Nassar AH, Abou Alaiwi S, Chakravarthy A, Shen SY, Bakouny Z, Boccardo F, Steinharter J, Bouchard G, Curran CR, Pan W, Baca SC, Seo JH, Lee GSM, Michaelson MD, Chang SL, Waikar SS, Sonpavde G, Irizarry RA, Pomerantz M, De Carvalho DD, Choueiri TK, Freedman ML. Detection of renal cell carcinoma using plasma and urine cell-free DNA methylomes. Nat Med 2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-0933-1
LINK https://www.nature.com/articles/s41591-020-0933-1?proof=trueIn%EF%BB%BF

In questo studio di fase II presentato al recente Virtual Meeting ASCO 2020 e pubblicato sul “New England Journal of Medicine” sono stati presentati i dati di tepotinib, un inibitore orale altamente selettivo di MET, in paziente affetti da neoplasie polmonari con mutazione confermata nel sito di splicing dell’esone 14 del gene MET (METex14). Al momento sono stati arruolati 152 pazienti nello studio. Il tasso di risposta (ORR) è stato del 46% (95% confidence interval [CI], 36 to 57), con una durata mediana della risposta (DOR) di 11.1 mesi (95% CI, 7.2 -non valutabile). Nel 28% dei pazienti sono stati riportati eventi avversi di grado 3 o maggiori e nell’11% dei casi è stata necessaria un’interruzione definitiva del trattamento. Pur con i limiti di uno studio di fase II ancora in corso questo lavoro sottolinea ancora una volta l’estrema importanza di una profilazione quanto più estesa possibile nelle neoplasie polmonari.

Paik PK, Enriqueta E, Veillon R, Sakai H, Cortot AB, Garassino MC, Mazieres J, Viteri S, Senellart H, Van Meerbeeck J, Raskin J, Reinmuth N, Conte P, Kowalski D, Cho BC, Bruns R, Straub J, Johne A, Scheele J, Heymach JV, Le X et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2004407

LINK https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/CCI.19.00126

Osimertinib, un inibitore orale di terza generazione del gene EGFR, è attualmente lo standard terapeutico di I linea nelle neoplasie polmonari EGFR+. Comprendere i meccanismi di resistenza ad osimertinib e le opzioni di trattamento attualmente disponibili sono punti cruciali per selezionare la terapia di seconda linea ottimale per i pazienti la cui malattia progredisce durante il trattamento con osimertinib. In questa utile review vengono analizzati quelli che sono i meccanismi di resistenza più frequenti al trattamento con osimertinib; tra loro vi sono nuove mutazioni puntiformi del recettore come la mutazione C797S, ma anche amplificazioni di geni come ALK, MET o la trasformazione in SCLC. Una precisa identificazione del meccanismo di resistenza è un passo fondamentale per poter colpire in maniera precisa ed efficace la neoplasia anche nelle linee successive di trattamento.

Piper-Vallillo AJ, Sequist LV, Piotrowska Z. Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review. Journal of Clinical Oncology 2020; DOI: 10.1200/JCO.19.03123
LINK https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.19.03123