Questo mese sono stati pubblicati sul “Journal of Clinical Oncology” i risultati di poziotinib, un inibitore irreversibile pan-ErbB, nel NSCLC con mutazioni di HER2. In totale sono stati arruolati 30 pazienti, trattati con poziotinib al dosaggio iniziale di 16 mg al giorno. Al cutoff dei dati, l’1 marzo 2021, il tasso di risposta obiettiva confermato era del 27% (IC 95%, 12 – 46). La durata mediana della risposta è stata di 5,0 mesi (IC 95%, 4,0 – N.E.), mentre la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5,5 mesi (IC 95%, 4,0 – 7,0). La sopravvivenza globale mediana è stata di 15 mesi (IC 95%, 9,0 – N.E.). Il tasso di eventi avversi è stato il principale problema del farmaco. In totale sono state riportate tossicità cutanee G3 nel 47% dei casi, diarrea G3 e paronichia G3 nel 20%, Inoltre, è stata riportata una possibile morte correlata al trattamento a causa di una polmonite. Sicuramente poziotinib ha mostrato segnali di efficacia, accompagnati, tuttavia, da tossicità spesso importanti. Lo studio ZENITH20, attualmente in corso, fornirà maggiori informazioni su una popolazione più ampia e multi-centrica, esplorando anche il dosaggio bid che, nei primi report, ha migliorato la tossicità e l’efficacia.

Elamin YY, Robichaux JP, Carter BW, Altan M, Gibbons DL, Fossella FV, Lam VK, Patel AB, Negrao MV, Le X, Mott FE, Zhang J, Feng L, Blumenschein G Jr, Tsao AS, Heymach JV. Poziotinib for Patients With HER2 Exon 20 Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol 2021; JCO2101113.

LINK https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.21.01113

Pubblicato sulla rivista “Nature” un importante lavoro che propone una nuova classificazione delle mutazioni del gene EGFR nelle neoplasie polmonari. L’analisi, con sequenziamento di nuova generazione di oltre 16.000 pazienti, ha rilevato che le mutazioni atipiche del gene EGFR comprendono circa il 30% delle mutazioni osservate nei pazienti con NSCLC, e che tali pazienti hanno outcome peggiori. Utilizzando oltre 70 diverse linee cellulari gli autori hanno rilevato che le mutazioni di EGFR potrebbero essere classificate in 4 gruppi in base all’impatto strutturale della mutazione, e che la divisione in gruppi basati sulla struttura predice la sensibilità agli inibitori meglio della posizione della mutazione negli esoni. Da questa analisi hanno inoltre rilevato un nuovo sottogruppo di mutazioni: mutazioni P-loop e aC-helix compressing (PACC). Le mutazioni PACC sono molto più sensibili agli inibitori EGFR di seconda generazione rispetto alla terza generazione (come osimertinib). La classificazione in base alla struttura del recettore predice in maniera più accurata la risposta ad un particolare farmaco rispetto alla classificazione basata sulla posizione della mutazione all’interno degli esoni. Attualmente, la maggior parte degli studi clinici utilizza l’esone in cui si trova la mutazione come criterio di inclusione, escludendo così una quota elevata di pazienti dagli studi clinici. Tale importante studio offre, pertanto, delle solide basi per disegnare nuovi studi in cui includere ogni paziente con una mutazione di EGFR.

Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature 2021 ;597:732–737 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1

LINK https://www.nature.com/articles/s41586-021-03898-1

In un recente lavoro pubblicato su “Nature Genetics” i ricercatori hanno identificato, utilizzando il sequenziamento dell’intero genoma, delle “firme genetiche” caratteristiche delle neoplasie polmonari di pazienti non-fumatori. Il nuovo studio aiuterà a tracciare la strada verso lo sviluppo di trattamenti personalizzati distinti da quelli utilizzati per i tumori dei fumatori, neoplasia del tutto diversa per genesi e profilo mutazionale espresso. I ricercatori del National Cancer Institute hanno eseguito il sequenziamento dell’intero genoma nel tessuto tumorale polmonare di 232 pazienti che non hanno mai fumato e la cui esposizione a fattori di rischio noti era sconosciuta. In totale sono stati identificati tre sottotipi genetici distinti tra loro, definiti, in analogia alla terminologia musicale: “piano”, “mezzo-forte” e “forte”. Il nome metaforico rispecchia l’andamento di ciascun sottotipo tumorale: i tumori “piano” sono neoplasie indolenti, con poche mutazioni e meno aggressivi e rappresentano circa la metà di tutti i tumori studiati. I tumori “mezzo-forte” rappresentano un terzo dei tumori ed hanno periodi di latenza molto più brevi, di circa tre mesi e mezzo. I tumori “forte” sono i più rumorosi, più aggressivi e più simili al cancro del polmone dei fumatori, dominati da un’alta instabilità genomica. Questi tumori hanno periodi di latenza mediani di appena un mese e costituiscono un quinto del campione studiato. Prossimo obiettivo dei ricercatori sarà quello di espandere la casistica di tumori sequenziali, così da poter validare le loro osservazioni iniziali ed individuare delle possibili strategie di trattamento e diagnosi precoce, specialmente nei sottotipi “piano” e “mezzo-forte”.

Zhang T, Joubert P, Ansari-Pour N et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet 2021;53:1348–1359 https://doi.org/10.1038/s41588-021-00920-0

LINK https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0

Il melanoma uveale è una malattia totalmente distinta dal melanoma cutaneo, con un basso carico mutazionale e una sopravvivenza globale a 1 anno di circa il 50%. Ad oggi nessuno studio clinico ha dimostrato un comprovato beneficio di sopravvivenza globale con un trattamento sistemico. Tebentafusp è una proteina bi-specifica disegnata per colpire la glicoproteina gp100, un antigene associato al melanoma. Nello studio di fase III randomizzato pubblicato questo mese sul “New England Journal of Medicine”, tebentafusp è stato confrontato con la terapia standard scelta dallo sperimentatore. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale. Nella popolazione ITT la sopravvivenza globale a 1 anno è stata del 73% nel gruppo tebentafusp e del 59% nel gruppo di controllo (HR 0,51; IC 95% 0,37 – 0,71; P<0,001). Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni nel gruppo tebentafusp sono stati eventi mediati da citochine (dovuti all’attivazione delle cellule T) ed eventi correlati all’epidermide (dovuti a melanociti positivi alla glicoproteina 100), ed includevano rash (83%), piressia (76 %), e prurito (69%). Questi eventi avversi, tuttavia, sono diminuiti in incidenza e gravità dopo le prime tre o quattro dosi e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento sperimentale (2%). Tebentafusp si candida, pertanto, a diventare il nuovo standard of care di prima linea in una patologia fino ad oggi orfana di trattamenti efficaci.

Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, Baurain JF, Butler MO, Schlaak M, Sullivan RJ, Ochsenreither S, Dummer R, Kirkwood JM, Joshua AM, Sacco JJ, Shoushtari AN, Orloff M, Piulats JM, Milhem M, Salama AKS, Curti B, Demidov L, Gastaud L, Mauch C, Yushak M, Carvajal RD, Hamid O, Abdullah SE, Holland C, Goodall H, Piperno-Neumann S and IMCgp100-202 Investigators. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021;385(13):1196-1206.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103485