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Medicina di Precisione: highlights ottobre 2021

Marco Filetti By 12 Novembre 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

OTTOBRE 2021

Quale dosaggio per i farmaci oncologici innovativi?

Questo mese sul “New England Journal of Medicine” è stata pubblicato un editoriale che pone l’attenzione su un tema molto spesso trascurato in Oncologia, ovvero l’individuazione della giusta dose per i nuovi farmaci oncologici. Normalmente la dose che viene individuata al termine della fase I per le successive fasi di sperimentazione è la massima dose tollerata. Questo approccio riflette da un lato il desiderio di avere farmaci oncologici rapidamente disponibili per i pazienti che hanno opzioni limitate e dall’altro lato la convinzione che dosi di farmaco più elevate avranno una migliore attività terapeutica. Tuttavia questo approccio dovrebbe probabilmente essere rivalutato nello sviluppo di nuove classi di farmaci target come gli inibitori tirosinchinasici o gli anticorpi monoclonali. Con queste classi di farmaci infatti molto spesso abbiamo assisto ad una non linearità tra dose somministrata ed efficacia raggiunta. Inoltre i pazienti possono dover utilizzare questi nuovi farmaci per mesi o anni, il che aumenta l’importanza di valutarne la tollerabilità a lungo termine e le eventuali riduzioni del dosaggio dopo il primo ciclo. Altro punto cruciale che andrà ottimizzato sarà quello di arruolare pazienti appartenenti a gruppi di minoranze etniche e anziani. Queste popolazioni – ancor oggi sottorappresentate negli studi clinici – possono fornire dati aggiuntivi sul dosaggio e sulla sicurezza. Il concetto che dosi più alte di farmaco sono associate a efficacia maggiore è stato il cardine dello sviluppo delle terapie citotossiche; con l’avvento di nuove classi di farmaci con meccanismi di azione radicalmente diversi è necessario ripensare questo paradigma.

Shah M, Rahman A, Theoret MR, Pazdur R. The Drug-Dosing Conundrum in Oncology – When Less Is More. N Engl J Med 2021;385(16):1445-1447.

LINK https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04749-9/fulltext

Assorbimento e biodistribuzione degli immunoterapici

I trattamenti immunoterapici sono oggi utilizzati in molte neoplasie solide ed ematologiche. Tuttavia, nonostante il loro diffuso impiego, ad oggi non siamo ancora in grado di prevedere quali pazienti trarranno un beneficio da un trattamento immunoterapico e per quali invece un approccio del genere potrebbe essere non efficace o addirittura dannoso. L’assorbimento dell’anticorpo PD-1 da parte del tumore e la sua biodistribuzione potrebbero svolgere un ruolo cruciale nel predire l’efficacia dell’immunoterapia. Un articolo pubblicato questo mese sugli “Annals of Oncology” prova a gettare le basi per questa nuova metodica non invasiva. In totale sono stati arruolati 18 pazienti, 11 con melanoma e sette con NSCLC. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose di pembrolizumab marcato (89Zr-pembrolizumab) più 2,5 o 7,5 mg di pembrolizumab. Nei giorni successivi, sono state eseguite fino a 3 scansioni PET nei giorni 2, 4 e 7. In seguito tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento immunoterapico standard. La captazione tumorale di 89Zr-pembrolizumab è stata calcolata come valore massimo di captazione standardizzato (SUVmax) ed espressa come media geometrica. La captazione tumorale di 89Zr-pembrolizumab correlava in maniera significativa con la risposta del tumore (Ptrend = 0,014), la sopravvivenza libera da progressione (P = 0,0025) e globale (P = 0,026). Infatti i pazienti con elevata captazione tumorale di 89Zr-pembrolizumab raggiungeva in seguito una PFS e una OS più lunghe. Questi dati, seppur preliminari ed in una casistica molto limitata, gettano le basi per una metodica non invasiva e relativamente riproducibile per predire l’efficacia dell’immunoterapia.

Kok IC, Hooiveld JA, van de Donk PP, Giesen D, van der Veen EL, Hooge MNL, Brouwers AH, Hiltermann TJN, van der Wekken AJ, Hijmering-Kappelle LBM, Timens W, Elias SG, Hospers GAP, Groen HJM, Uyterlinde W, van der Hiel B, Haanen JB, de Groot DJA, Jalving M, de Vries EGE. 89Zr-pembrolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-1 blockade in cancer. Ann Oncol 2021;1:S0923-7534(21)04749-9 doi: 10.1016/j.annonc.2021.10.213.

LINK https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04749-9/fulltext

HER3-DXd nelle neoplasie polmonari

Negli ultimi anni una nuova classe di molecole, gli anticorpi coniugati, sta mostrando importanti dati di efficacia in una vasta gamma di neoplasie solide. Il trattamento standard di I linea delle neoplasie polmonari EGFR+ si basa sull’impiego di specifici EGFR-TKIs. Tuttavia, quasi tutti i tumori sviluppano invariabilmente nel tempo meccanismi di resistenza che ne riducono l’efficacia e le successive possibilità terapeutiche in linee di trattamento successive. HER3 è espresso nella maggior parte dei tumori polmonari con mutazione di EGFR, ma non è un meccanismo noto di resistenza agli inibitori di EGFR. HER3-DXd è un anticorpo farmaco coniugato costituito da un anticorpo anti-HER3 coniugato ad un inibitore della topoisomerasi I tramite un linker scindibile a base di tetrapeptide. In questo studio di fase 1 recentemente pubblicato su “Cancer Discovery” sono stati inclusi pazienti con neoplasia polmonare avanzata EGFR+ in progressione a trattamento con EGFR TKI. Tra i 57 pazienti trattati con HER3-DXd alla dose di 5,6 mg/kg IV Q3W, l’ORR confermata è stata del 39% (95% CI, 26,0-52,4) e la PFS mediana è stata di 8,2 (4,4-8,3) mesi. Le risposte sono state osservate in pazienti con molteplici tipi di meccanismi di resistenza sia on target che off target, fornendo un possibile nuovo approccio terapeutico in tale sottogruppo a prognosi sfavorevole.

Janne PA, Baik C, Su WC, Johnson ML, Hayashi H, Nishio M, Kim DW, Koczywas M, Gold KA, Steuer CE, Murakami H, Yang JC, Kim SW, Vigliotti M, Shi R, Qi Z, Qiu Y, Zhao L, Sternberg D, Yu C, Yu HA. Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov 2021; doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0715.

LINK https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/17/2159-8290.CD-21-0715

Oncologia di precisione e tumori con istologia molto rara

L’oncologia di precisione ha migliorato l’approccio terapeutico di molti pazienti oncologici, modificando il ruolo centrale dell’istologia verso un approccio basato sulla biologia molecolare. In molti casi, tuttavia, è difficile effettuare profilazioni molecolari in tumori con istologia molto rara, rendendo difficile l’individuazione di biomarcatori molecolari. In un interessante articolo recentemente pubblicato su “Cancer Discovery”, gli autori hanno presentato i risultati molecolari e clinici per una prima coorte di pazienti arruolati nello studio MASTER, studio osservazionale prospettico multicentrico istituito dal German Cancer Consortium. L’obiettivo principale dello studio era verificare il valore clinico del sequenziamento dell’intero genoma/esoma (WGS/WES) e del sequenziamento dell’RNA (RNA-seq) per adulti, <51 anni, con tumori avanzati e in pazienti con tumori rari avanzati di tutte le fasce d’età. In totale sono stati ad oggi arruolati 1310 pazienti oncologici, di cui il 75% circa con una neoplasia rara. I Molecolar Tumor Board hanno fornito una raccomandazione basata sulle evidenze fornite dall’analisi molecolare nell’88% dei casi e in 362 pazienti (31,8%) è stata raccomandata una terapia biomarker-based. Studi come il MASTER evidenziano la fattibilità e l’utilità clinica dell’integrazione di un approccio strutturato molecolare di precisione in pazienti con tumori rari, una popolazione altrimenti fortemente sottorappresentata negli studi clinici.

Horak P, Heining C, Kreutzfeldt S, Hutter B, Mock A, Hüllein J, Fröhlich M, Uhrig S, Jahn A, Rump A, Gieldon L, Möhrmann L, Hanf D, Teleanu V, Heilig CE, Lipka DB, Allgäuer M, Ruhnke L, Laßmann A, Endris V, Neumann O, Penzel R, Beck K, Richter D, Winter U, Wolf S, Pfütze K, Geörg C, Meißburger B, Buchhalter I, Augustin M, Aulitzky WE, Hohenberger P, Kroiss M, Schirmacher P, Schlenk RF, Keilholz U, Klauschen F, Folprecht G, Bauer S, Siveke JT, Brandts CH, Kindler T, Boerries M, Illert AL, von Bubnoff N, Jost PJ, Spiekermann K, Bitzer M, Schulze-Osthoff K, von Kalle C, Klink B, Brors B, Stenzinger A, Schröck E, Hübschmann D, Weichert W, Glimm H, Fröhling S. Comprehensive Genomic and Transcriptomic Analysis for Guiding Therapeutic Decisions in Patients with Rare Cancers. Cancer Discov 2021;11(11):2780-2795.

LINK https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/11/11/2780