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Medicina di Precisione: highlights novembre 2021

A cura di Marco Filetti By 6 Dicembre 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

NOVEMBRE 2021

Analisi del ctDNA dopo l’intervento chirurgico

L’analisi longitudinale del DNA tumorale circolante nei pazienti affetti da NSCLC dopo l’intervento chirurgico può prevedere il rischio di recidiva della malattia e aiutare a personalizzare le decisioni sulla chemioterapia adiuvante post-chirurgia. Lo studio, pubblicato sul recente numero di “Nature Communications”, ha dimostrato come l’analisi della malattia minima residua post-chirurgica, ossia il riscontro di ctDNA dopo l’intervento chirurgico, identifichi un gruppo di pazienti a prognosi peggiore e ad alto rischio di recidiva precoce. Inoltre è stato osservato che i pazienti con ctDNA positivo post-chirurgico traggono un beneficio dal trattamento chemioterapico adiuvante, mentre il gruppo con ctDNA negativo mostra un andamento di malattia più indolente senza sostanziali benefici dall’aggiunta di un trattamento chemioterapico adiuvante. Infine gli autori hanno evidenziato come durante il follow-up la positività del ctDNA preceda la recidiva radiologica con una mediana di 88 giorni. Tali dati sottolineano come l’analisi del DNA circolante tumorale anche in momenti molto precoci post-chirurgia abbia la possibilità di rilevare una malattia minima residua, identificando due sottogruppi di pazienti con prognosi radicalmente differente per i quali personalizzare l’approccio terapeutico e l’intensità del follow-up.

Qiu B, Guo W, Zhang F et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nat Commun 2021;12:6770. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27022-z

LINK https://www.nature.com/articles/s41467-021-27022-z

Neoplasie polmonari CLIP1-LTK+ e lorlatinib

La scoperta di mutazioni driver e l’uso di specifici inibitori tirosin-chinasici ha radicalmente cambiato la storia naturale di un sottogruppo di adenocarcinomi polmonari. Tuttavia, attualmente è possibile identificare un target terapeutico in circa il 25-40% dei casi. Questo mese sulla rivista “Nature” viene per la prima volta descritta una nuova fusione tra il gene CLIP1 ed il gene LTK. Tale fusione è presente in circa lo 0,4% dei NSCLC ed è mutualmente esclusiva con altri driver oncogeni noti. La proteina LTK è strutturalmente vicino alla proteina ALK, ed il suo prodotto di fusione con CLIP1 è una proteina citoplasmatica con una attività tirosinchinasica costitutivamente attivata in grado di iniziare e sostenere il processo di cancerogenesi. Inoltre esperimenti in vitro hanno mostrato come cellule che esprimono la proteina di fusione CLIP1-LTK sono sensibili al trattamento con un ALK inibitore, il lorlatinib, che sopprime lo stimolo proliferativo aberrante ed induce apoptosi. Gli autori descrivono inoltre il primo caso di un paziente affetto da una neoplasia polmonare CLIP1-LTK + trattato con successo con lorlatinib. Questi risultati identificano la fusione CLIP1-LTK come un nuovo driver nel NSCLC, da ricercare implementando panel di screening molecolare.

Izumi H, Matsumoto S, Liu J et al. The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer. Nature 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5

LINK https://www.nature.com/articles/s41586-021-04135-5

Effetti metabolici e immunologici della restrizione calorica nei pazienti oncologici

Negli ultimi anni si sta dedicando un’attenzione sempre maggiore al tema dell’alimentazione in oncologia. Da un lato è ormai noto come la nutrizione e l’alimentazione siano importanti fattori coinvolti nello sviluppo e nella progressione della malattia neoplastica, dall’altro lato molto spesso regimi dietetici particolari vengono proposti per coadiuvare l’azione degli agenti antitumorali. Molto spesso tuttavia una cattiva informazione sull’argomento e le scarse evidenze ad oggi disponibili in letteratura rischiano di generare ed alimentare fake news pericolose per la salute dei pazienti. Queste mese è stato pubblicato su “Cancer Discovery” un lavoro molto interessante portato avanti da un gruppo di ricercatori italiani che dimostra come una dieta che preveda una restrizione calorica severa a breve termine sia sicura, fattibile e determini una diminuzione della concentrazione di glucosio nel sangue, di insulina, del IGF-1, così come una rimodulazione del sistema immunitario con una riduzione significativa delle cellule immunosoppressive del sangue periferico e una maggiore infiltrazione intratumorale delle cellule T. Il prossimo passo sarà quello di capire se gli effetti metabolici e immunologici indotti dalla restrizione calorica possano produrre conseguenze clinicamente rilevanti migliorando l’efficacia delle terapie antineoplastiche e prolungando l’aspettativa di vita dei pazienti oncologici.

Vernieri C, Fuca G, Ligorio F, Huber V, Vingiani A, Iannelli F, Raimondi A, Rinchai D, Frige G, Belfiore A, Lalli L, Chiodoni C, Cancila V, Zanardi F, Ajazi A, Cortellino S, Vallacchi V, Squarcina P, Cova A, Pesce S, Frati P, Mall R, Corsetto PA, Rizzo AM, Ferraris C, Folli S, Garassino MC, Capri G, Bianchi G, Colombo MP, Minucci S, Foiani M, Longo VD, Apolone G, Torri V, Pruneri G, Bedognetti D, Rivoltini L, de Braud F. Fasting-mimicking diet is safe and reshapes metabolism and antitumor immunity in cancer patients. Cancer Discov 2021;17:candisc.0030.2021.

LINK https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/11/11/2159-8290.CD-21-0030.long

Approvazione FDA per OncoKB del Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Sono trascorsi 20 anni dall’approvazione della prima target therapy. In questi anni è cresciuto esponenzialmente il numero di farmaci a bersaglio molecolare approvati, così come il numero dei possibili geni coinvolti in molte diverse neoplasie. Il rischio è quello di non riuscire a tenere il passo con l’enorme mole di informazioni in continuo aggiornamento e di non sfruttare così appieno tutte le possibili armi terapeutiche in nostro possesso. Per cercare di supportare gli oncologi in questo difficile compito, il mese scorso la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso per la prima volta l’approvazione come tool di supporto ad un database, l’OncoKB (OncoKB) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, che collega i biomarcatori genetici a specifici tipi di cancro indicando i possibili trattamenti target con i rispetti livelli di evidenza raggiunti. Obiettivo di tale applicazione di facile utilizzo è quello di fornire uno strumento intuitivo e sempre aggiornate sul quale ricercare possibilità terapeutiche in uno scenario in continua evoluzione come quello dell’oncologia di precisione.

FDA recognizes Memorial Sloan-Kettering database of molecular tumor marker information. FDA press release, 2021.

LINK https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-recognizes-memorial-sloan-kettering-database-molecular-tumor-marker-information