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Medicina di Precisione: highlights novembre 2020

By 1 Dicembre 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

NOVEMBRE 2020

Dati promettenti da envafolimab

Envafolimab (KN035) è un nuovo anticorpo anti PD-L1 formulato per l’iniezione sottocutanea. Tale nuova formulazione ha dimostrato una buona attività antitumorale con un ottimo profilo di tossicità in pazienti con diversi tumori con instabilità dei microsatelliti (MSI-H / dMMR). I risultati di tale studio di fase II a braccio singolo sono stati presentati all’ESMO Asia Virtual Congress 2020. Lo studio ha arruolato 103 pazienti adulti con tumore avanzato MSI-H/dMMR precedentemente trattato. L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) per RECIST v1.1. Per quanto riguarda l’endpoint primario, con un follow-up mediano di 11,5 mesi, i pazienti nella popolazione complessiva hanno dimostrato un tasso di risposta obiettiva del 42,7% (I.C. 95% [CI] 33,0% -52,8%). La PFS mediana è stata di 11,1 mesi nella popolazione complessiva, 7,2 mesi nella popolazione CRC e non è stata raggiunta per i pazienti nella popolazione con carcinoma gastrico. Per quanto riguarda la sicurezza del farmaco, solo il 15,5% dei pazienti ha avuto un evento avverso di grado 3-4 e non si è verificato alcun evento avverso di grado 5. Sulla base dei risultati presentati e vista l’innovativa formulazione sottocutanea, envafolimab si candida ad essere una molecola interessante, la cui efficacia andrà però confermata da ulteriori RCTs.

Shen L, Li J, Deng Y, et al. Efficacy and safety of envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency. ESMO Asia Virtual Congress 2020.

LINK https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)42581-5/fulltext

I risultati del trial CROWN

Questo mese sono stati pubblicati sul prestigioso “New England Journal of Medicine” i dati del CROWN, trial randomizzato di fase 3 volto ad indagare l’efficacia, in pazienti naive da trattamento, di Lorlatinib, un ALK inibitore di terza generazione, nei confronti di Crizotinib. In totale sono stati arruolati 296 pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato ALK+. Lorlatinib ha fatto registrare un più alto tasso di risposta (76% vs 58%) e una PFS significativamente superiore (mediana non raggiunta, HR 0,28, tasso di PFS a 1 anno 78% vs 39%). Inoltre ha dimostrato avere un’eccezionale penetrazione nel SNC. La progressione a livello del SNC (evento molto frequente nella malattia ALK+) è stata infatti molto rara nel braccio lorlatinib (l’incidenza a 12 mesi è stata solo del 2,8% contro il 33,2% con crizotinib). Bisogna tuttavia sottolineare come lorlatinib abbia fatto registrare una percentuale più alta di eventi avversi di G3-4, con alcune tossicità uniche, tra cui l’ipercolesterolemia (70%), l’aumento di peso (38%), la neuropatia periferica (34%) ed alterazioni cognitive (21%) che includono alterazioni della memoria, attenzione e tono umore. Questione che resta ancora aperta è quale sia la migliore sequenza tra gli ALK inibitori di nuova generazione; ad oggi infatti non esistono studi di confronto diretti tra queste nuove molecole per stabilire il miglior approccio terapeutico.

Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, Felip E, Goto Y, Liu G, Mazieres J, Kim DW, Mok T, Polli A, Thurm T, Calella AM, Peltz G, Solomon BJ for the CROWN Trial Investigators. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2020;383:2018-2029 DOI: 10.1056/NEJMoa2027187

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027187

ADAURA, analisi ad interim

Questo mese sono stati pubblicati sul “New England Journal of Medicine” i risultati dell’analisi ad interim dello studio di fase 3 ADAURA. Nello studio, pazienti con NSCLC EGFR+ operati sono stati randomizzati 1:1 per ricevere 80 mg/die di osimertinib o placebo per 3 anni. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia tra i pazienti con malattia da stadio IB a IIIA, gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza. In totale, 682 pazienti sono stati randomizzati, di cui 339 nel gruppo osimertinib e 343 nel gruppo placebo. Dopo 2 anni, il 90% dei pazienti con malattia da stadio IB a IIIA nel gruppo osimertinib (95% CI, 84-93) e il 44% di quelli nel gruppo placebo (95% CI, 37-51) era vivo e libero da malattia (HR, 0,17; 99,06% CI, 0,11-0,26; P <0,001). Tuttavia resta ancora aperta la questione della sopravvivenza globale; infatti i dati di OS erano ancora immaturi al momento dell’analisi. La domanda a cui lo studio nei prossimi mesi dovrà rispondere è se un HR 0,17 per DFS avrà un impatto significativo sulla OS. Il rischio è di ritrovarsi infatti, come in altri studi effettuati precedentemente, ad avere un dato positivo in DFS che non si riflette in un aumento della sopravvivenza globale. L’obiettivo del trattamento adiuvante è quello di curare, non solo ritardare le recidive.

Wu YL, Tsuboi M, He J, Thomas J, Grohe C, Majem M, Goldman JM, Laktionov K, Kim SW de Marinis F et al for the ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020;383:1711-1723 DOI: 10.1056/NEJMoa2027071

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027071

Pazienti con COVID-19 in setting “real world”

L’obiettivo principale di un trattamento oncologico, sia nella pratica clinica che nel contesto della sperimentazione, è fornire un trattamento che consenta ai pazienti di vivere più a lungo e meglio. Tuttavia spesso assistiamo ad una differenza consistente tra i risultati riportati in termini di efficacia e sicurezza nei RCTs rispetto al setting “real world”. Infatti, gli studi clinici sono generalmente condotti in un contesto a basso rischio, in pazienti con un migliore performance status e poche comorbilità maggiori. Nell’articolo recentemente pubblicato su “Nature Reviews Clinical Oncology” viene analizzato il modello del RECOVERY trial, uno studio recentemente pubblicato che ha arruolato una casistica real world di circa 11.000 pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19. Secondo gli autori due sono lezioni che l’oncologia dovrebbe ricavare da questa sperimentazione per poter colmare il gap in efficacia dei propri RCTs: la forza dell’inclusività per mantenere la generalizzabilità e la possibilità di arruolare una popolazione vasta ed eterogenea senza mascherare la potenziale efficacia solo in piccoli sottogruppi.

Banerjee R, Prasad V. Pragmatic trials with prespecified subgroups: what oncologists can learn from COVID-19. Nat Rev Clin Oncol 2020;1–2. doi: 10.1038/s41571-020-00448-y

LINK https://www.nature.com/articles/s41571-020-00448-y