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Medicina di Precisione: highlights marzo 2021

By 23 Aprile 2021Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

MARZO 2021

Quali sono le tendenze contemporanee nei trial clinici randomizzati oncologici?

Lo studio, recentemente pubblicato su “JAMA Oncology”, si pone come obiettivo quello di descrivere le tendenze contemporanee nei trial clinici randomizzati oncologici e confrontare questi risultati con quelli dei trial sviluppati in epoche precedenti. Per fare ciò sono stati analizzati RCTs di fase III su tre tumori, seno, colon-retto e polmone non a piccole cellule, pubblicati in 7 importanti riviste tra il 2010 e il 2020. I dati elaborati sono stati in seguito confrontati con i trial pubblicati tra il 1995, il 2004 e il 2005-2009. In totale sono stati considerati 298 RCT. Il trattamento sperimentale comprendeva terapie target con inibitori molecolari (57%), trattamenti citotossici (28%), ormonali (5%) e con agenti immunitari (8%). Il 69% degli studi analizzati era disegnato per un setting avanzato di malattia e l’endpoint primario più comune nell’ultimo decennio è stato la PFS; la frequenza di tale endpoint è aumentata notevolmente nel tempo, passando dallo 0% negli studi condotti fino al 2004 al 42% degli studi condotti nel 2020. Di 298 RCT, 265 (89%) sono ora finanziati dall’industria (in precedenza 95/167 nel decennio 1995-2004 e 107/137 tra il 2005 e il 2009). In totale Il 58% degli studi ha raggiunto il proprio endpoint primario. Tra gli studi positivi, il miglioramento mediano dell’OS e della PFS è stato rispettivamente di 3,4 e 2,9 mesi. Più di un terzo dei lavori pubblicati utilizzava un medical writer professionista; il loro uso è aumentato notevolmente durante il periodo di studio passando da un 11% nel 2010 al 67% nel 2020. Il lavoro pubblicato su “JAMA Oncology” fornisce degli spunti di riflessione molto importanti su come si sia evoluta l’industria del farmaco negli ultimi anni. L’analisi suggerisce come i trial oncologici contemporanei misurino in gran parte endpoint surrogati e siano quasi esclusivamente finanziati dall’industria farmaceutica. Per dimostrare che i nuovi trattamenti oncologici abbiano un valore elevato, la comunità oncologica deve considerare quanto gli endpoint scelti dagli sperimentatori producano un reale beneficio per i pazienti e non solo dei dati statisticamente significativi privi di un reale impatto clinico.

Del Paggio JC, Berry JS, Hopman WM, Eisenhauer EA, Prasad V, Gyawali B, Booth CM. Evolution of the Randomized Clinical Trial in the Era of Precision Oncology. JAMA Oncol 2021; doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0379.

LINK https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/27775876

I dati del CheckMate 577

Ad oggi non c’è alcun trattamento adiuvante per i pazienti che rimangono ad alto rischio di recidiva dopo chemio-radioterapia neoadiuvante e chirurgia per cancro della giunzione esofagea o gastroesofagea. Il CheckMate 577, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, ha cercato di colmare questo vuoto usando nivolumab. un inibitore del checkpoint, come terapia adiuvante in pazienti con cancro della giunzione esofagea o gastroesofagea. Pazienti con carcinoma della giunzione esofagea o gastroesofagea in stadio II o III resecato (R0) che avevano ricevuto chemio-radioterapia neoadiuvante e avevano una malattia patologica residua sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2: 1 a ricevere nivolumab o placebo per un periodo di 12 mesi. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia. Il follow-up mediano è stato di 24,4 mesi. Tra i 532 pazienti che hanno ricevuto nivolumab, la sopravvivenza libera da malattia mediana è stata di 22,4 mesi ([CI] al 95%, da 16,6 a 34,0), rispetto a 11,0 mesi (CI al 95%, da 8,3 a 14,3) tra i 262 pazienti del braccio placebo. Il trattamento nel complesso è stato molto ben tollerato con eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al farmaco in 71 su 532 pazienti (13%). Tali dati mostrano come un trattamento di consolidamento adiuvante con un agente immunoterapico, così come in altre patologie, prolunghi significativamente la sopravvivenza libera da malattia candidandosi a divenire nuovo standard of care in tale setting di patologia.

Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, Zander T, Van Cutsem E, Piessen G, Mendez G, Feliciano J, Motoyama S, Lièvre A, Uronis H, Elimova E, Grootscholten C, Geboes K, Zafar S, Snow S, Ko AH, Feeney K, Schenker M, Kocon P, Zhang J, Zhu L, Lei M, Singh P, Kondo K, Cleary JM, Moehler M; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2021;384(13):1191-1203 doi: 10.1056/NEJMoa2032125

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032125

Mobocertinib, risultati promettenti

Mobocertinib, un inibitore del recettore EGFR in grado di coprire un ampio spettro di mutazioni del gene comprese le inserzioni dell’esone 20 (EGFRex20ins) nel NSCLC, è stato valutato in uno studio di fase 1/2 i cui risultati sono stati recentemente pubblicati su “Cancer Discovery”. La fase di dose escalation ha identificato 160 mg al giorno come dose raccomandata per la fase 2 dello studio. Tra i 136 pazienti trattati con 160 mg al giorno, i più comuni eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati diarrea (83%), nausea (43%), eruzione cutanea (33%) e vomito (26%). Tra i 28 pazienti con inserzioni dell’esone 20 trattati con 160 mg al giorno, il tasso di risposta confermato è stato del 43% (12/28; (CI): 24-63%) con durata mediana della risposta di 14 mesi (5,0-N.R.) e sopravvivenza mediana libera da progressione di 7,3 mesi (4,4-15,6). Mobocertinib ha dimostrato attività antitumorale in pazienti con diverse varianti di EGFRex20ins con un profilo di sicurezza coerente con altri inibitori di EGFR. I dati pubblicati sono molto interessanti e meritano ulteriori conferme in studi di fase III disegnati ad hoc, specialmente per quanto riguarda proprio le inserzioni dell’esone 20, mutazioni per cui ad oggi non sono disponibili inibitori specifici.

Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, Spira AI, Piotrowska Z, Costa DB, Tsao AS, Patel JD, Gadgeel SM, Bazhenova L, Zhu VW, West HL, Mekhail T, Gentzler RD, Nguyen D, Vincent S, Zhang S, Lin J, Bunn V, Jin S, Li S, Janne PA. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Exon 20 Insertion Mutations From a Phase 1/2 Trial. Cancer Discov 2021; doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1598

LINK https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/02/24/2159-8290.CD-20-1598

Adavosertib nell’USC ricorrente

Il carcinoma sieroso uterino (USC) è un sottotipo istologico distinto di cancro dell’endometrio, con caratteristiche molecolari che suggeriscono una frequente disregolazione del ciclo cellulare. Adavosertib è un potente e selettivo inibitore orale della chinasi WEE1, un regolatore chiave dei checkpoint del ciclo cellulare delle fasi G2 / M e S. Poiché le cellule con una regolazione del ciclo cellulare alterata possono essere vulnerabili all’inibizione di WEE1, è stato condotto uno studio di fase II a braccio singolo per valutare l’attività del trattamento con adavosertib in pazienti con USC ricorrente. I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati su “Journal of Clinical Oncology”. Lo studio è stato disegnato con due endpoint coprimari, il tasso di risposta obiettiva (ORR) ed il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (PFS6). In totale delle 34 pazienti trattate con adavosertib, 10 hanno mostrato risposte totali (una risposta completa confermata, otto risposte parziali confermate e una risposta parziale non confermata), per un ORR del 29,4% (IC 95%, da 15,1 a 47,5). Sedici pazienti erano liberi da progressione a 6 mesi, per un tasso di PFS6 del 47,1% (IC 95%, da 29,8 a 64,9). La PFS mediana è stata di 6,1 mesi e la durata mediana della risposta è stata di 9,0 mesi. Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti sono stati la diarrea (76,5%), l’astenia (64,7%), la nausea (61,8%) ed eventi avversi ematologici. La monoterapia con adavosertib ha dimostrato prove incoraggianti e durevoli di attività nel carcinoma sieroso uterino e ulteriori studi su questo agente in un tumore con così poche opzioni terapeutiche di nuova generazione sono sicuramente indicati.

Liu JF, Xiong N, Campos SM, Wright AA, Krasner C, Schumer S, Horowitz N, Veneris J, Tayob N, Morrissey S, West G, Quinn R, Matulonis UA, Konstantinopoulos PA. Phase II Study of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in Recurrent Uterine Serous Carcinoma. J Clin Oncol 2021; doi: 10.1200/JCO.20.03167

LINK https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.20.03167