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Medicina di precisione: highlights luglio 2020

By 30 Luglio 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

Luglio 2020

Nuovi sviluppi nel trattamento dei tumori RET-alterati

In un articolo recentemente pubblicato su Clinical Cancer Research vengono ripercorsi gli ultimi sviluppi per il trattamento delle neoplasie con alterazioni del gene RET.

RET codifica un recettore tirosin-chinasico essenziale per molte funzioni fisiologiche. Mentre le mutazioni con perdita di funzione di RET sono associate a disturbi congeniti come la malattia di Hirschsprung e CAKUT (Congenital Anomalies of the Kidneys and of the Urinary Tract), le mutazioni e i riarrangiamenti RET sono fattori-chiave per la crescita e la proliferazione neoplastica in molte neoplasie.

I tumori RET-alterati (RET+) sono stati fino ad oggi trattati con inibitori multichinasici (MKI) che hanno mostrato attività anti-RET, ma inibiscono più efficacemente altri target. La mancanza di specificità target e, conseguentemente, un aumento degli effetti collaterali, hanno limitato molto l’uso efficace di queste molecole nella pratica clinica.

Nuovi inibitori selettivi di RET, come selpercatinib e pralsetinib, stanno mostrando al contrario attività promettente, con tassi di risposta migliori e profili di tossicità più favorevoli nei primi studi clinici.

Carmen BelliSantosh AnandJustin F. Gainor, et al. Progresses toward precision medicine in RET-altered solid tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1587

LINK: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/07/14/1078-0432.CCR-20-1587

Le novità dal National Lung Matrix Trial

Nel lavoro recentemente pubblicato su Nature vengono riportati i risultati preliminari del National Lung Matrix Trial, il più grande umbrella trial per le neoplasie polmonari non a piccole cellule.

La maggior parte delle terapie target ad oggi presenti per le neoplasie polmonari sono dirette contro driver oncogeni che sono più diffusi nei pazienti con nessuna esposizione o minima al fumo di tabacco. Questo studio si proponeva al contrario di individuare possibili target terapeutici in pazienti con neoplasie polmonari e forte esposizione al fumo.

Dei 5.467 pazienti sottoposti a screening, 2.007 sono risultati idonei a partecipare allo studio e 302 sono stati arruolati per ricevere la terapia abbinata al genotipo.

Tuttavia, nonostante i dati preclinici a supporto delle combinazioni farmaco-biomarcatore selezionate per lo studio, i dati presentati mostrano che un numero limitato di combinazioni dimostra benefici clinicamente rilevanti, che rimangono concentrati nei pazienti con tumori polmonari associati a un’esposizione minima al fumo di tabacco.

Middleton, G., Fletcher, P., Popat, S. et al. The National Lung Matrix Trial of personalized therapy in lung cancer. Nature (2020).

LINK: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2481-8.

Il Molecular Tumor Board Portal un nuovo sistema di supporto

La gestione ottimale dei pazienti affetti da un tumore dipende sempre più spesso da trattamenti personalizzati guidati dai dati di sequenziamento del tumore. L’accesso a test genomici completi, la corretta interpretazione dei suoi risultati e la giusta indicazione terapeutica derivante sono quindi sfide che l’oncologia di precisione attuale deve affrontare. Spesso nei centri oncologici manca un’uniformità di accesso ed un’interpretazione di questi dati. Non sorprende infatti vedere risultati di sequenziamento simili che portano a raccomandazioni cliniche diverse. Mentre il numero di farmaci con specificità target è in costante aumento, è probabile che queste disparità aumentino, il che potrebbe compromettere l’outcome dei pazienti e i progressi della ricerca. Per affrontare questa enorme sfida è stato sviluppato, come discusso nell’editoriale pubblicato questo mese su Nature Medicine, il Molecular Tumor Board Portal (MTBP), un sistema di supporto alle decisioni cliniche che unifica l’analisi dei risultati del sequenziamento in sette centri oncologici hub europei sotto l’egida della rete Cancer Core Europe (CCE ). Tramite questo sistema sarà possibile una condivisione dinamica del dato molecolare, con la possibilità di implementare l’accesso al farmaco e la collaborazione tra istituzioni.

Support systems to guide clinical decision-making in precision oncology: The Cancer Core Europe Molecular Tumor Board Portal

Tamborero, D., Dienstmann, R., Rachid, M.H. et al. Support systems to guide clinical decision-making in precision oncology: The Cancer Core Europe Molecular Tumor Board Portal. Nature Medicine; 26, 992–994 (2020).

LINK: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0969-2

L'anti-TGFβ in prima linea nella risposta antitumorale?

Il TGFβ (Transforming growth factor beta) è una citochina pleiotropica che svolge un ruolo chiave sia in condizioni fisiologiche che patologiche, incluso il cancro. Tale citochina può svolgere sia funzioni di soppressione tumorale che oncogeniche. Nelle cellule epiteliali normali, il TGFβ agisce come fattore antiproliferativo, mentre, nei tumori avanzati, il TGFβ può agire come fattore oncogenico creando un microambiente tumorale immunosoppressivo e inducendo la proliferazione delle cellule tumorali, l’angiogenesi, l’invasione, la progressione del tumore e la diffusione metastatica.

Recentemente, sulla scia di prove sperimentali che indicano che il TGFβ ha il potenziale per essere un buon bersaglio terapeutico in alcuni tumori, diversi farmaci anti-TGFβ sono stati studiati in trial clinici. Nell’articolo recentemente pubblicato su Annals of Oncology vengono riportate le molecole più interessanti in fase di sviluppo, i loro meccanismi d’azione e i possibili scenari di sviluppo, come terapie combinate con chemioterapici o trattamenti immunoterapici.

Sono state sviluppate diverse strategie per bloccare la segnalazione del TGFβ, inclusi gli anticorpi neutralizzanti monoclonali contro il ligando TGFβ e il suo recettore, gli anticorpi bifunzionali, come gli anticorpi a doppio target anti-TGFβ / PD-L1, gli anticorpi antisenso oligonucleotidi, i vaccini TGFβ e gli inibitori della chinasi del recettore. Tuttavia, la traduzione della conoscenza dei meccanismi molecolari alla base del ruolo del TGFβ nella cancerogenesi in risultati clinici efficaci è stata relativamente lenta.

Gli inibitori del TGFβ non sono composti citotossici potenti e i loro effetti antitumorali dipendono dalla complessa interazione tra cellule tumorali, stroma e sistema immunitario. Pertanto, deve essere presa in considerazione l’opzione di combinare l’anti-TGFβ con altri farmaci antitumorali e l’identificazione del partner terapeutico appropriato (chemioterapia, radioterapia o terapia immunitaria) da combinare con il blocco TGFβ è probabilmente un fattore chiave nel miglioramento della risposta antitumorale.

Dopo quasi due decadi di lavoro, c’è luce alla fine del tunnel e TGFβ è ora considerato un target terapeutico attraente che merita ulteriori indagini traslazionali nel contesto di studi clinici ben progettati.

D. Ciardiello, E. Elez, J. Tabernero, J. Seoane. Clinical development of therapies targeting TGFβ: current knowledge and future perspectives. Annals of Oncology , 2020.

LINK: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.07.009