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Medicina di Precisione: highlights giugno 2021

Marco Filetti By 22 Luglio 2021Settembre 15th, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

GIUGNO 2021

Lo studio VISION su Lutetium-17

Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, nonostante i recenti progressi, resta una patologia a prognosi infausta. Al recente congresso ASCO 2021 sono stati presentati i dati dello studio VISION, che vengono adesso pubblicati per esteso sul “New England Journal of Medicine”. Lo studio valutava l’efficacia dell’aggiunta del Lutetium-177, un radioligando che fornisce radiazioni di particelle beta alle cellule che esprimono PSMA, antigene altamente espresso nel mCRPC, alla terapia standard. Lo studio ha in totale arruolato 831 pazienti randomizzati in un rapporto 2:1 tra braccio sperimentale e cure standard. Ad un follow-up medio è stato di 20,9 mesi l’aggiunta del 177Lu-PSMA-617 ha significativamente prolungato, rispetto alle cure standard, sia la sopravvivenza libera da progressione (mediana, 8,7 contro 3,4 mesi; HR 0,40] sia la sopravvivenza globale (mediana, 15,3 vs 11,3 mesi) senza influenzare negativamente la qualità di vita dei pazienti. Tale trattamento si candidata a divenire un’importante arma all’interno dell’algoritmo terapeutico del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

Sartor O, de Bono J, Chi KN, Fizazi K, Herrmann K, Rahbar K, Tagawa ST, Nordquist LT, Vaishampayan N, El-Haddad G, Park CH, Beer TM, Armour A, Pérez-Contreras WJ, DeSilvio M, Kpamegan E, Gericke G, Messmann RA, Morris MJ, Krause BJ; VISION Investigators. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2107322

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2107322

Resistenza acquisita agli inibitori selettivi di KRASG12C

Recentemente sono stati pubblicati risultati molto promettenti su due nuovi inibitori selettivi della mutazione KRASG12C, adagrasib e sotorasib. Tuttavia, come molto spesso accade, tali inibitori selettivi dopo una prima fase di controllo della malattia diventano meno efficaci per lo svilupparsi di mutazioni di resistenza. Fino ad oggi quasi nulla si conosceva sui meccanismi di resistenza acquisita agli inibitori selettivi di KRASG12C. Nell’articolo recentemente pubblicato sul “New England Journal of Medicine” vengono riportati i dati di una casistica di 38 pazienti che hanno sviluppato meccanismi di residenza al trattamento con adagrasib. Dei 38 pazienti analizzati, 27 avevano una neoplasia polmonare, 10 un carcinoma del colon-retto e un paziente un carcinoma dell’appendice. Ipotetici meccanismi di resistenza ad adagrasib sono stati rilevati in 17 pazienti (45%), di cui 7 avevano più meccanismi coincidenti. Tra i meccanismi di resistenza acquisita individuati vi sono l’amplificazione di MET, mutazioni in NRAS, BRAF, MAP2K1 e RET, fusioni che coinvolgono ALK, RET, BRAF, RAF1 e FGFR3 e mutazioni con perdita di funzione in NF1 e PTEN. In due pazienti con adenocarcinoma polmonare è stata inoltre osservata una trasformazione istologica in carcinoma a cellule squamose senza identificazione di altri meccanismi di resistenza. La sempre più precisa caratterizzazione dei meccanismi di resistenza ad ogni specifico inibitore permetterà un approccio sempre più personalizzato così da sviluppare nuove strategie terapeutiche per superare le resistenze in maniera efficace.

Awad MM, Liu S, Rybkin II, Arbour KC, Dilly J, Zhu VW, Johnson ML, Heist RS, Patil T, Riely GJ, Jacobson JO, Yang X, Persky NS, Root DE, Lowder KE, Feng H, Zhang SS, Haigis KM, Hung YP, Sholl LM, Wolpin BM, Wiese J, Christiansen J, Lee J, Schrock AB, Lim LP, Garg K, Li M, Engstrom LD, Waters L, Lawson JD, Olson P, Lito P, Ou SI, Christensen JG, Jänne PA, Aguirre AJ. Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer. N Engl J Med 2021;384(25):2382-2393 doi: 10.1056/NEJMoa2105281. PMID: 34161704.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105281

Rilevamento della MRD, ruolo importante

Un’analisi del sangue in grado di rilevare piccole quantità di DNA tumorale circolante potrebbe essere in grado di identificare un sottogruppo di pazienti a rischio di recidiva e guidare il trattamento di precisione nel cancro alla vescica dopo l’intervento chirurgico, secondo uno studio clinico recentemente pubblicato su “Nature”. Lo studio ha evidenziato come i pazienti con neoplasia uroteliale radicalmente operati, che presentavano una malattia minima residua (MRD) rilevata nel sangue dopo l’intervento chirurgico, avevano una maggiore probabilità di recidiva. Questi pazienti potrebbero tuttavia trarre beneficio da un trattamento adiuvante immunoterapico. Lo studio ha analizzato i risultati di due sottogruppi di pazienti arruolati in uno studio randomizzato di fase III (IMvigor010) e in uno studio di fase II (ABACUS) che valutavano se il farmaco atezolizumab potesse ridurre il rischio di recidiva nel carcinoma uroteliale muscolo-invasivo ad alto rischio. Per identificare i pazienti con maggiore probabilità di MRD dopo l’intervento chirurgico è stato utilizzato un esame del sangue per rilevare la presenza o l’assenza di DNA tumorale circolante (ctDNA). Il team ha scoperto che i pazienti con esami del sangue positivi al ctDNA dopo l’intervento chirurgico avevano un rischio maggiore di recidiva del cancro rispetto a quelli che erano negativi al ctDNA. Non solo, gli autori hanno evidenziato come il sottogruppo con MRD positiva era anche l’unico sottogruppo che ha avuto un beneficio dal trattamento adiuvante immunoterapico con un aumento significativo della overall survival (25,8 mesi vs 15,8 mesi). Metodiche di rilevamento della MRD hanno il potenziale di permettere una diagnosi precoce e di precisione delle varie classi di rischio dei pazienti operati, riservando trattamenti adiuvanti e sorveglianza più strette per i pazienti MRD+, ed al contrario evitare tossicità di trattamenti non necessari in quei pazienti in cui l’intervento chirurgico è stato radicale e non vi è MRD circolante.

Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, Banchereau R, Szabados BE, Yuen KC, Grivas P, Hussain M, Oudard S, Gschwend JE, Albers P, Castellano D, Nishiyama H, Daneshmand S, Sharma S, Zimmermann BG, Sethi H, Aleshin A, Perdicchio M, Zhang J, Shames DS, Degaonkar V, Shen X, Carter C, Bais C, Bellmunt J, Mariathasan S. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature 2021;595:432–437. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03642-9

LINK https://www.nature.com/articles/s41586-021-03642-9