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Medicina di Precisione: highlights gennaio 2022

A cura di Marco Filetti By 22 Febbraio 2022Febbraio 25th, 2022No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

GENNAIO 2022

ROAR, ecco i dati su dabrafenib + trametinib

Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è una forma indifferenziata di tumore della tiroide che origina dalle cellule follicolari. Nonostante sia un tumore raro, rappresentando solo circa il 2% di tutti i tumori della tiroide, è una forma estremamente aggressiva, che viene diagnosticata quasi sempre in stadi avanzati e con una sopravvivenza mediana di 5 mesi. Questo mese sono stati pubblicati sulla rivista “Annals of Oncology” i dati aggiornati di efficacia della combinazione anti-BRAF-MEK per la coorte dei carcinomi anaplastici della tiroide BRAF V600E mutati. Tale coorte fa parte del trial ROAR, un basket trial di fase II non randomizzato che valuta l’efficacia della combinazione dabrafenib + trametinib nei tumori rari con mutazione BRAF V600E. In totale nella coorte ATC sono stati arruolati 36 pazienti con tumore localmente avanzato o metastatico. Ad un follow-up mediano di 11,1 mesi (intervallo, 0,9-76,6 mesi), l’ORR è risultata del 56% (IC al 95%, 38,1%-72,1%), con 3 risposte complete. La PFS mediana e la OS sono state rispettivamente di 6,7 e 14,5 mesi. Questi risultati aggiornati confermano come la combinazione dabrafenib + trametinib ha notevolmente migliorato la sopravvivenza a lungo termine e rappresenta un’opzione terapeutica significativa per questo tumore raro e aggressivo.

Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Cho JY, Schellens JHM, Soria JC, Wen PY, Zielinski CC, Cabanillas ME, Boran A, Palanichamy I, Burgess P, Romero Salas T, Keam B. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann Oncol 2022:S0923-7534(22)00005-9 doi: 10.1016/j.annonc.2021.12.014.

LINK https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)00005-9/fulltext

Pembrolizumab + lenvatinib nei tumori dell’endometrio avanzati

I tumori dell’endometrio avanzati, dopo il fallimento della terapia di I linea a base di platino, non hanno un trattamento standard di seconda linea ben definito. Lo studio pubblicato questo mese sul “New England Journal of Medicine” prova a definire un nuovo standard di trattamento di seconda linea con la combinazione tra un immune checkpoint inhibitor, il pembrolizumab, e un inibitore tirosin-chinasico, il lenvatinib. Lo studio, un trial randomizzato di fase 3, confronta infatti, nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato che hanno precedentemente ricevuto almeno un regime chemioterapico a base di platino, la combinazione lenvatinib, al dosaggio di 20 mg/die, con il pembrolizumab rispetto ad una mono chemioterapia a scelta del medico curante (doxorubicina o paclitaxel). I due endpoint primari sono la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Entrambi gli endpoint sono stati valutati sia nelle pazienti con tumori con dMMR (notoriamente più sensibili agli agenti immunoterapici) che in quelli pMMR. In totale sono state arruolate 827 pazienti (697 con malattia pMMR e 130 con malattia dMMR). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata più lunga con lenvatinib + pembrolizumab rispetto alla chemioterapia sia nella popolazione con malattia pMMR (6,6 vs 3,8 mesi; 95% [CI], da 0,50 a 0,72; p<0,001), che nella popolazione generale (7,2 vs 3,8 mesi, IC 95%, da 0,47 a 0,66; P<0,001). Inoltre, anche la sopravvivenza globale mediana è stata più lunga con lenvatinib-pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (popolazione pMMR 17,4 vs 12,0 mesi; IC 95%, 0,56 - 0,84; p<0,001, popolazione totale 18,3 vs 11,4 mesi; IC 95%, 0,51 - 0,75; P<0,001). Tali dati mostrano chiaramente come oggi la combinazione lenvatinib + pembrolizuamb debba essere considerata come lo standard of care di II linea per tutta i tumori dell’endometrio, aprendo prospettive molte interessanti anche per un suo futuro utilizzo come trattamento iniziale della malattia avanzata.

Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, Fujiwara K, Pignata S, Baron-Hay S, Ray-Coquard I, Shapira-Frommer R, Ushijima K, Sakata J, Yonemori K, Kim YM, Guerra EM, Sanli UA, McCormack MM, Smith AD, Keefe S, Bird S, Dutta L, Orlowski RJ, Lorusso D for the Study 309–KEYNOTE-775 Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2022; doi: 10.1056/NEJMoa2108330.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108330

Nuove speranze per i pazienti con NSCLC HER2+

Lo studio DESTINY-Lung01, i cui dati sono stati pubblicati questo mese sulla rivista “New England Journal of Medicine”, aggiunge un nuovo tassello al mosaico dei possibili trattamenti target nelle neoplasie del polmone non a piccole cellule. Le mutazioni del gene HER2 si riscontrano in circa il 3% dei NSCLC non squamosi e sono associate prevalentemente al sesso femminile, ai non fumatori, ad un’età di insorgenza leggermente più giovane e una maggiore incidenza di metastasi cerebrali rispetto al NSCLC senza mutazioni HER2 o con altre mutazioni. Lo studio, un trial multicentrico non randomizzato di fase II, ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’anticorpo coniugato trastuzumab deruxtecan in una popolazione di pazienti pretrattati affetti da NSCLC HER2 mutati. Dei 91 pazienti arruolati, il 95% aveva ricevuto una precedente terapia a base di platino e il 66% aveva ricevuto un trattamento immunoterapico con anti-PD-1 o anti-PD-L1. Lo studio ha fatto registrare un tasso di ORR del 55% (95% [CI], 44 65), una sopravvivenza mediana libera da progressione di 8,2 mesi (IC al 95%, 6,0 – 11,9) e una sopravvivenza globale mediana di 17,8 mesi (IC al 95%, 13,8 – 22,1). Tutti questi dati sono molto interessanti, specialmente in una coorte di pazienti fortemente pretrattati e a prognosi infausta. Le perplessità maggiori vengono invece dal profilo di sicurezza del farmaco; infatti in totale, il 49% dei pazienti ha avuto eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 o superiore, principalmente di natura ematologica o gastrointestinale. Inoltre, il 26% dei pazienti ha avuto una polmonite interstiziale correlata al farmaco, in 4 casi di grado 3, con 2 pazienti deceduti a causa della tossicità sviluppata. Tale profilo di tossicità sembra essere superiore a quello fatto registrare dalla stessa molecola in altre patologie, come le neoplasie dello stomaco e della mammella, e richiederà ulteriori approfondimenti prima di poter entrare in sicurezza in pratica clinica.

Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, Jänne PA for the DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386(3):241-251 doi: 10.1056/NEJMoa2112431.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2112431

Tumori rari e profilazione molecolare

I tumori rari “pesano” complessivamente per circa il 24% di tutte le diagnosi di cancro. Tuttavia, nonostante la numerosità complessiva, i pazienti affetti da neoplasie rare hanno un accesso significativamente inferiore a nuove opportunità di trattamento. Questo è in parte dovuto al limitato numero di studi clinici dedicati a tali patologie, in parte alla difficoltà di arruolamento ed accesso a programmi di profilazione molecolare estesa. Questo circolo vizioso crea un evidente problema, limitando le possibilità terapeutiche e la sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasie rare. Sul numero di gennaio della rivista “Clinical Cancer Research” sono stati pubblicati i dati di una sotto-analisi dello studio DRUP che dimostrano i benefici della profilazione molecolare e del match biomarker-terapia per le neoplasie rare. Il DRUP è un basket trial di precision oncology disegnato per facilitare l’accesso, sulla base del profilo molecolare, a farmaci con approvazione FDA/EMA per pazienti con neoplasie avanzate refrattari alle terapie standard. Dei 500 pazienti arruolati nello studio, 164 erano pazienti con tumori rari. Tutti i pazienti hanno iniziato uno dei 25 farmaci disponibili. Il tasso di beneficio clinico complessivo è stato del 33% sia nel sottogruppo di pazienti con neoplasie rare che in quello con neoplasie non rare. Curiosamente mutazioni inattivanti o delezioni omozigoti di CDKN2A e mutazioni di BRAF sono state osservate più spesso all’interno della coorte delle neoplasie rare. Tale studio conferma una volta di più come le profilazioni molecolari estese nei pazienti con neoplasie rare possano identificare nuove opportunità di trattamento e conferire benefici clinici simili ai pazienti con tumori comuni.

Hoes LR, van Berge Henegouwen JM, van der Wijngaart H, Zeverijn LJ, van der Velden DL, van de Haar J, Roepman P, de Leng WJ, Jansen AML, van Werkhoven E, van der Noort V, Huitema ADR, Gort EH, de Groot JWB, Kerver ED, de Groot DJ, Erdkamp F, Beerepoot LV, Hendriks MP, Smit EF, van der Graaf WTA, van Herpen CML, Labots M, Hoeben A, Morreau H, Lolkema MP, Cuppen E, Gelderblom HJ, Verheul HMW, Voest EE. Patients With Rare Cancers in the Drug Rediscovery Protocol (DRUP) benefit from Genomics – Guided Treatment. Clin Cancer Res 2022; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3752.

LINK https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-21-3752/679986/Patients-with-Rare-Cancers-in-the-Drug-Rediscovery