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Medicina di precisione: highlights gennaio 2020

By 24 Gennaio 2020Giugno 3rd, 2021One Comment
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assisto ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

GENNAIO 2020

1) Alexander Drilon (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York ) e colleghi analizzano i risultati dello studio Profile 1001 in cui è stata valutata l’efficacia di Crizotinib in una coorte di pazienti (69) con mutazione dell’esone 14 di MET. Il trial ha riportato dei risultati discreti (ORR 32%, PFS 7.3 months) ma soprattutto ha il merito di espandere la coorte di geni bersaglio nel NSCLC e di fare da apripista per una nuova genera di inibitori di MET più selettivi.
Drilon A, Clark JW, Weiss J, Ignatius Ou SH, Camidge DR, Solomon BJ, Otterson GA, Villaruz LC, Riely GJ, Heist RS, Awad MM, Shapiro GI, Satouchi M, Hida T, Hayashi H, Murphy DA, Wang SC, Li S, Usari T, Wilner KD, Paik PK. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med 2020;26:47–51 https://doi.org/10.1038/s41591-019-0716-8
LINK https://www.nature.com/articles/s41591-019-0716-8

2) KRAS è uno degli oncogeni più frequentemente mutato in svariati tipi di tumore. Nonostante l’alta frequenza di tali mutazioni, gli sforzi fatti fino ad oggi per trovare una molecola efficace nell’inibirlo direttamente sono stati vani. In questo articolo vengono riportati i risultati preliminari delle prime evidenze che una molecola, MRTX849, abbia un’attività sia in vitro che in vivo nell’inibire tumori aventi questa mutazione. Nonostante i risultati precoci questo lavoro getta le basi per la tanto attesa possibilità di colpire selettivamente neoplasie aventi la mutazione KRAS/G12C.
Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, Calinisan A, Aranda R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V, Baer BR, Ballard JA, Burkard MR, Fell JB, Fischer JP, Vigers GP, Xue Y, Gatto S, Fernandez-Banet J, Pavlicek A, Velastagui K, Chao RC, Barton J, Pierobon M, Baldelli E, Patricoin EF, Cassidy DP, Marx MA, Rybkin II, Johnson ML, Ou SI, Lito P, Papadopoulos KP, Jänne PA, Olson P, Christensen JG. The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discov 2020;10(1):54-71 doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167
LINK https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/10/1/54.long

3) Il lavoro di Lillian M. Smyth (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) e colleghi evidenzia un’altra applicazione interessante della medicina di precisione. Grazie all’unione di un consorzio di più centri è stato possibile raccogliere una casistica real world adeguata per definire la biologia molecolare e la storia naturale di un sottogruppo raro di tumori della mammella. Le potenzialità dei real world datasets sono ancora in larga parte inespresse ma possono giocare un ruolo chiave nel caratterizzare con precisione dei sottogruppi rari di patologie che altrimenti rimarrebbero sconosciuti.
Smyth LM, Zhou Q, Nguyen B, Yu C, Lepisto EM, Arnedos M, Hassett MJ, Lenoue-Newton ML, Blauvelt N, Dogan S, Micheel CM, Wathoo C, Horlings H, Hudecek J, Gross BE, Kundra R, Sweeney SM, Gao J, Schultz N, Zarski A, Gardos SM, Lee J, Sheffler-Collins S, Park BH, Sawyers CL, Andre F, Levy M, Meric-Bernstam F, Bedard PL, Iasonos A, Schrag D, Hyman DM, Genie Consortium AP. Characteristics and outcome of AKT1 E17K-mutant breast cancer defined through AACR GENIE, a clinicogenomic registry. Cancer Discov 2020; doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1209
LINK https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/01/10/2159-8290.CD-19-1209.long

4) Questi due lavori mostrano l’applicazione dell’intelligenza artificiale a due diversi ambiti della diagnostica; Nel primo lavoro Ström e colleghi mostrano una possibile applicazione dell’intelligenza artificiale alla digital pathology. Grazie ad un sistema di machine learning che “impara” a risolvere problemi direttamente dai dati che sono immessi nel sistema è stato possibile raggiungere accuratezza diagnostica analoga a quella di patologi esperti in una casistica molto ampia di biopsie prostatiche. Tale approccio una volta standardizzato da un lato potrebbe permettere di alleggerire il carico di lavoro del patologo, dall’altro evitare l’inevitabile variabilità tra i vari osservatori ottimizzando tempi ed accuratezza delle diagnosi. Nel secondo lavoro tramite un processo di apprendimento analogo le performance dell’intelligenza artificiale sono state addirittura superiori a quelle di tutti gli operatori umani presenti nello studio nel diagnosticare neoplasie mammarie tramite screening mammografico. In un data set molto ampio di circa 29000 casi il sistema di AI ha dimostrato una riduzione del 5.7% di falsi positivi e del 9.4% di falsi negativi. Questa prima dimostrazione di efficacia dell’AI aprirà la strada a nuovi trial che permetteranno una maggiore accuratezza ed efficacia dello screening del carcinoma mammario.
Ström P, Kartasalo K, Olsson H, Solorzano L, Delahunt B, Berney DM, Bostwick DG, Evans AJ, Grignon DJ, Humphrey PA, Iczkowski KA, Kench JG, Kristiansen G, van der Kwast TH, Leite KRM, McKenney JK, Oxley J, Pan CC, Samaratunga H, Srigley JR, Takahashi H, Tsuzuki T, Varma M, Zhou M, Lindberg J, Lindskog C, Ruusuvuori P, Wählby C, Grönberg H, Rantalainen M, Egevad L, Eklund M. Artificial intelligence for diagnosis and grading of prostate cancer in biopsies: a population-based, diagnostic study. The Lancet Oncol 2020; doi: 10.1016/S1470-2045(19)30738-7
LINK https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30738-7/fulltext
McKinney SM, Sieniek M, Godbole V, Godwin J, Antropova N, Ashrafian H, Back T, Chesus M, Corrado GC, Darzi A, Etemadi M, Garcia-Vicente F, Gilbert FJ, Halling-Brown M, Hassabis D, Jansen S, Karthikesalingam A, Kelly CJ, King D, Ledsam JR, Melnick D, Mostofi H, Peng L, Reicher JJ, Romera-Paredes B, Sidebottom R, Suleyman M, Tse D, Young KC, De Fauw J, Shetty S. International evaluation of an AI system for breast cancer screening. Nature 2020;577(7788):89-94 doi: 10.1038/s41586-019-1799-6
LINK https://www.nature.com/articles/s41586-019-1799-6

5) Questo mese sono stati pubblicati i risultati preliminari del NCI-MATCH, trial nato dalla collaborazione tra ECOG-ACRIN Cancer Research Group (ECOG-ACRIN) ed il National Cancer Institute (NCI). Il modello su cui si basa lo studio è quello del “basket trial”, un nuovo modello di trial per il quale l’eleggibilità si basa sulla presenza di una specifica alterazione genomica, a prescindere dall’istologia della neoplasia. I dati dell’analisi ad interim sono abbastanza esplicativi e lasciano più di qualche perplessità.
Flaherty KT, Gray R, Chen A, Li S, Patton D, Hamilton SR, Williams PM, Mitchell EP, Iafrate AJ, Sklar J, Harris LN, McShane LM, Rubinstein LV, Sims DJ, Routbort M, Coffey B, Fu T, Zwiebel JA, Little RF, Marinucci D, Catalano R, Magnan R, Kibbe W, Weil C, Tricoli JV, Alexander B, Kumar S, Schwartz GK, Meric-Bernstam F, Lih CJ, McCaskill-Stevens W, Caimi P, Takebe N, Datta V, Arteaga CL, Abrams JS, Comis R, O’Dwyer PJ, Conley BA; NCI-MATCH Team. The molecular analysis for therapy choice (nci-match) trial: lessons for genomic trial design. J Natl Cancer Inst 2020; doi: 10.1093/jnci/djz245
LINK https://academic.oup.com/jnci/advance-article/doi/10.1093/jnci/djz245/5699915

6) Un editoriale pubblicato a dicembre dal “Journal of Clinical Oncology” mette in evidenza come l’applicazione nel real world del modello del basket trial comporti una serie di rischi e possa condurre a diagnosi e trattamenti errati.
Ramsey SD, Shankaran V, Sullivan SD. Basket Cases: How Real-World Testing for Drugs Approved Based on Basket Trials Might Lead to False Diagnoses, Patient Risks, and Squandered Resources. J Clin Oncol 2019;37(36):3472-3474 doi: 10.1200/JCO.18.02320
LINK https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.02320?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

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