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Medicina di Precisione: highlights febbraio 2021

By 10 Marzo 2021Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

FEBBRAIO 2021

I dati del trial CLEAR

Dopo anni molto avari di novità, il trattamento del carcinoma renale ultimamente sta vivendo una fase molto ricca di nuove opzioni terapeutiche. Negli ultimi tre anni molte combinazioni di farmaci (IO-IO, IO-anti VEGF, IO-TKI) hanno mostrato di aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma renale in stadio avanzato. Questo mese sono stati pubblicati sul “New England Journal of Medicine” i dati di una nuova combinazione di farmaci, pembrolizumab associato a lenvatinib. In totale 1069 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere lenvatinib + pembrolizumab (355 pazienti), lenvatinib + everolimus (357) o sunitinib (357). La combinazione lenvatinib + pembrolizumab ha fatto registrare una PFS mediana di 23,9 vs 9,2 mesi del sunitinib (HR 0.39; 0.32-0.49; P<0.001). Inoltre la combinazione lenvatinib + pembrolizumab ha ottenuto una percentuale molto alta di risposte obiettive, del 71,0%, contro il 36,1% raggiunte con sunitinib. Questi dati candidano l’associazione lenvatinib + pembrolizumab come nuovo trattamento standard di prima linea nel carcinoma renale a cellulare chiare avanzato.

Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Kopyltsov E, Méndez-Vidal MJ, Kozlov V, Alyasova A, Hong SH, Kapoor A, Alonso Gordoa T, Merchan JR, Winquist E, Maroto P, Goh JC, Kim M, Gurney H, Patel V, Peer A, Procopio G, Takagi T, Melichar B, Rolland F, De Giorgi U, Wong S, Bedke J, Schmidinger M, Dutcus CE, Smith AD, Dutta L, Mody K, Perini RF, Xing D, Choueiri TK for CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2035716.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035716

Cabozantinib nuovo standard of care nel carcinoma papillare

Queste mese è stato presentato al virtual congress ASCO GU e contemporaneamente pubblicato sulla prestigiosa rivista “Lancet” uno studio volto ad indagare il trattamento più efficace nel carcinoma papillare delle cellule renali, un sottotipo raro di carcinoma renale. Fino ad oggi nessuno studio era stato condotto in maniera esclusiva in questa particolare neoplasia. Alterazioni della pathway di MET sono un evento chiave nella genesi del carcinoma papillare. Proprio sulla base di questo background molecolare gli sperimentatori in questo studio di fase 2 randomizzato hanno deciso di confrontare l’attuale standard of care, sunitinib, con tre diversi inibitori di MET, cabozantinib, crizotinib e savolitinib. In totale 152 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di studio. Le coorti di trattamento con savolitinib (29 pazienti) e crizotinib (28 pazienti) sono state interrotte dopo un’analisi di futilità prespecificata; al contrario l’arruolamento è stato completato sia nella coorte del sunitinib (46 pazienti) che in quella del cabozantinib (44 pazienti). Cabozantinib ha mostrato una PFS mediana più lunga rispetto al sunitinib (mediana 9,0 mesi vs 5,6 mesi). Il tasso di risposta per cabozantinib è stato del 23% contro il 4% per sunitinib. Tali dati forniscono prove convincenti per considerare cabozantinib come un nuovo standard of care per i pazienti con PRCC metastatico.

Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, Balzer-Haas N, George DJ, Heng DYC, Shuch B, Stein M, Tretiakova M, Humphrey P, Adeniran A, Narayan V, Bjarnason GA, Vaishampayan U, Alva A, Zhang T, Cole S, Plets M, Wright J, Lara PN Jr. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 2021;397(10275):695-703. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00152-5.

LINK https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00152-5/fulltext

Dati interessanti su enfortumab vedotin

I pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato hanno poche scelte terapeutiche a disposizione dopo fallimento dei trattamenti standard di I e II linea. Obiettivo del trial EV-301, recentemente pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, è quello di provare a colmare la carenza di opzioni terapeutiche valide in questo setting di malattia. Enfortumab vedotin è un coniugato farmaco-anticorpo composto da un anticorpo monoclonale specifico per nectina-4, molecola di adesione cellulare altamente espressa nel carcinoma uroteliale, ed il monometil auristatina E, un agente chemioterapico che interrompe la formazione dei microtubuli provocando l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi. Nello studio di fase tre randomizzato recentemente pubblicati sono stati arruolati 608 pazienti affetti da carcinoma uroteliale precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e PD-1 o PD-L1 inhibitor. I pazienti arruolati sono stati randomizzati a ricevere il trattamento sperimentale o un trattamento chemioterapico standard a scelta dello sperimentatore (docetaxel, paclitaxel, o vinflunina). All’analisi ad interim prespecificata, il follow-up mediano è stato di 11,1 mesi. La sopravvivenza globale è stata più lunga nel gruppo enfortumab vedotin rispetto al gruppo chemioterapico (sopravvivenza globale mediana, 12,88 vs 8,97 mesi; HR 0,70; 0,56-0,89; P = 0,001). La mPFS è stata maggiore nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo (mPFS, 5,55 vs 3,71 mesi; HR, 0,62; 0,51-0,75; P <0,001). L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento è stata simile nei due gruppi (93,9% vs 91,8%), così come l’incidenza di eventi di grado 3 o superiore (rispettivamente 51,4% e 49,8%). Tali dati suggeriscono come enfortumab vedotin possa svolgere un ruolo importante nel trattamento del carcinoma uroteliale avanzato a fallimento dei trattamenti standard di I e II linea approvati.

Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, Loriot Y, Durán I, Lee JL, Matsubara N, Vulsteke C, Castellano D, Wu C, Campbell M, Matsangou M, Petrylak DP. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2035807.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035807

Immunoterapia in setting neoadiuvante

L’introduzione degli immune-checkpoint-inhibitor ha rivoluzionato il trattamento e la storia naturale di molte neoplasie in stadio avanzato. Negli ultimi anni molto interesse ha suscito il possibile uso di questa classe di farmaci anche in altri setting terapeutici come quello adiuvante o neo-adiuvante, soprattutto in neoplasie in cui questi trattamenti apportano attualmente solo benefici marginali. Infatti più del 50% dei pazienti con una neoplasia polmonare operata recidiva dopo l’intervento e la chemioterapia perioperatoria apporta solo un modesto beneficio in sopravvivenza, intorno al 5%, a fronte di tossicità importanti. Lo studio NEOSTAR, recentemente pubblicato su “Nature Medicine”, è il primo studio di fase 2 randomizzato che indaga l’efficacia di un trattamento immunoterapico in pazienti con neoplasie polmonari resecabili utilizzando la risposta patologica maggior (MPR) come endpoint primario. In totale 44 pazienti con NSCLC operabile sono stati randomizzati a ricevere nivolumab + ipilimumab o nivolumab in monoterapia. Il tasso di MPR per ciascun braccio di trattamento è stato testato rispetto ai controlli storici della chemioterapia neoadiuvante. In 37 pazienti operati durante lo studio, nivolumab e nivolumab + ipilimumab hanno prodotto tassi di MPR del 24% (5/21) e del 50% (8/16), rispettivamente. Rispetto a nivolumab, nivolumab + ipilimumab ha determinato tassi di risposta patologica completa più elevata (10% contro 38%), tumore meno vitale (mediana 50% contro 9%) e una maggiore infiltrazione tumorale complessiva dei linfociti T CD3 + e CD3 + CD8 +, TRM e cellule T memoria effettrici. Tali dati mostrano le potenzialità di un trattamento immunoterapico neoadiuvante nel migliorare le risposte patologiche, gli infiltrati immunitari tumorali e la memoria immunologica e meritano ulteriori studi di conferma.

Cascone T, William WN, Weissferdt A et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med 2021; https://doi.org/10.1038/s41591-020-01224-2.

LINK https://www.nature.com/articles/s41591-020-01224-2