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Medicina di precisione: highlights febbraio 2020

By 27 Febbraio 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

FEBBRAIO 2020

1) In questo lavoro vengono per la prima volta presentati i risultati dello studio TATTON, in cui viene investigata l’efficacia di una doppia inibizione EGFR-MET in pazienti affetti da neoplasia polmonare in progressione da una precedente linea anti-EGFR. Le amplificazioni di MET sono uno dei più frequenti meccanismi di resistenza acquisiti al trattamento con anti-EGFR, permettendo alla cellula tumorale di bypassare l’inibizione di EGFR. Per la prima volta questo studio ha dimostrato come un doppio blocco del segnale in quei pazienti EGFR+ che sviluppano un’amplificazione di resistenza di MET sia un trattamento attivo, efficace e con un profilo di sicurezza analogo a quello degli alti Tkis. Restano delle questioni ancora aperte da approfondire, come la migliore metodica diagnostica per determinare l’amplificazione di MET ma sicuramente questi dati gettano le basi per una nuova epoca nel trattamento delle resistenze nei pazienti affetti da neoplasia polmonare EGFR+.
Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, Cho BC, Yu H, Kim SW, Yang JC, Lee JS, Su WC, Kowalski D, Orlov S, Cantarini M, Verheijen RB, Mellemgaard A, Ottesen L, Frewer P, Ou X, Oxnard G. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2020;S1470-2045(19)30785-5 doi: 10.1016/S1470-2045(19)30785-5
LINK https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30785-5/fulltext

2) Il lavoro di Jonathan Rosenberg e colleghi va ad analizzare l’efficacia ed il profilo di sicurezza di una nuova molecola, enfortumab vedotin, per i carcinomi uroteliali avanzati. L’enfortumab vedotin è un anticorpo monoclonale coniugato ad un agente antimitotico, il monometil auristatin E (MMAE) che inibisce la divisione cellulare bloccando la polimerizzazione dei tubuli. Tale anticorpo si va a legare alla Nectina-4, una proteina transmembrana molto espressa nei carcinomi uroteliali. In questo modo il farmaco citotossico viene veicolato e si attiva solo laddove vi è il legame anticorpo-Nectina4 e l’internalizzazione del complesso nella cellula tumorale. Il farmaco ha mostrato importati dato di efficacia in tutte le coorti di studio, sia nei pazienti precedentemente tratti con chemioterapia cisplatino-based sia in quelli trattati con anti PD-(L)1 andando a colmare quello che fino ad oggi è stata una necessità medica insoddisfatta.
Rosenberg J, Sridhar SS, Zhang J, Smith D, Ruether D, Flaig TW, Baranda J, Lang J, Plimack ER, Sangha R, Heath EI, Merchan J, Quinn DI, Srinivas S, Milowsky M, Wu C, Gartner EM, Zuo P, Melhem-Bertrandt A, Petrylak DP. EV-101: A Phase I Study of Single-Agent Enfortumab Vedotin in Patients With Nectin-4-Positive Solid Tumors, Including Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol 2020;JCO1902044 doi: 10.1200/JCO.19.02044
LINK https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.02044

3-4) Circa il 15-20% dei tumori della mammella avanzati è caratterizzato da un’over-espressione o da un’amplificazione del recettore HER-2. Questo sottogruppo di tumori della mammella ha un comportamento biologico diverso dagli altri sottotipi, così come diversi sono i trattamenti utilizzati. Due lavori pubblicati contemporaneamente sul NEJM ampliano lo spettro dei farmaci a disposizione per affrontare questo particolare sottogruppo di MBC. Il primo farmaco presentato, il Trastuzumab Deruxtecan, è un anticorpo monoclonale anti-Her-2 coniugato ad un agente citotossico inibitore della topoisomerasi I. I dati evidenziati dal DESTINY-Breast01 trial, considerando la coorte di pazienti arruolate molto pretrattata, sono molto positivi con tassi di ORR del 60.9% e mPFS di 16,4 mesi. Il secondo lavoro analizza invece la sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta del Tucatinib, un inibitore selettivo anti-Her2, alla combo trastuzumab-capecitabina. Anche in questo caso i dati mostrano un vantaggio significativo in termini di risposta e sopravvivenza globale del braccio sperimentale, al prezzo di un aumento delle tossicità gastrointestinali ed epatiche.
Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim SB, Tamura K, Andre F, Iwata H, Ito Y, Tsurutani J, Sohn J, Denduluri N, Perrin C, Aogi K, Tokunaga E, Im SA, Lee KS, Hurvitz SA, Cortes J, Lee C, Chen S, Zhang L, Shahidi J, Yver A, Krop I; DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382:610-621 DOI: 10.1056/NEJMoa1914510 LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914510
Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E, Hamilton E, Hurvitz SA, Lin NU, Borges V, Abramson V, Anders C, Bedard PL, Oliveira M, Jakobsen E, Bachelot T, Shachar SS, Müller V, Braga S, Duhoux FP, Greil R, Cameron D, Carey LA, Curigliano G, Gelmon K, Hortobagyi G, Krop I, Loibl S, Pegram M, Slamon D, Palanca-Wessels MC, Walker L, Feng W, Winer EP. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382(7):597-609 doi: 10.1056/NEJMoa1914609.
LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMx190039

5) Il lavoro pubblicato su Jama Oncology evidenzia per la prima volte le implicazioni di una particolare variante del gene HSD3B1 sulla storia naturale delle neoplasie prostatiche. Il gene HSD3B1 codifica per un enzima chiave nella produzione extragonodica di testosterone e diidrotestosterone a partire dal precursore deidroepiandrosterone. La produzione periferica di questi due ormoni è uno dei meccanismi più frequenti di escape al trattamento con deprivazione di androgeni nella patologia prostatica ormono-sensibile. Una particolare variante di questo gene, HSD3B1(12345C), codifica per una forma più stabile dell’enzima che aumenta in questo modo la produzione periferica di testosterone. Tale fenotipo è quindi associato ad outcome inferiori nei tumori della prostata avanzati e potrebbe aiutare ad identificare un sottogruppo specifico di pazienti che potrebbero beneficiare di una terapia con inibizione della produzione periferica di testosterone anche nelle fasi iniziali di malattia.
Hearn JWD, Sweeney CJ, Almassi N, Reichard CA, Reddy CA, Li H, Hobbs B, Jarrard DF, Chen YH, Dreicer R, Garcia JA, Carducci MA, DiPaola RS, Sharifi N. HSD3B1 Genotype and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer. JAMA Oncol 2020;e196496 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.6496
LINK https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2761192