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Medicina di Precisione: highlights dicembre 2021

A cura di Marco Filetti By 11 Gennaio 2022Febbraio 25th, 2022No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

DICEMBRE 2021

BRE12-158, ecco i risultati

Le pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) con malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante (NAC) hanno un alto rischio di recidiva. Numerosi studi hanno dimostrato che il raggiungimento di una risposta patologica completa (pCR) è un importante fattore prognostico. Infatti le pazienti con una pCR hanno una malattia biologicamente sensibile ai trattamenti chemioterapici, con un tasso di guarigione eccezionale. Al contrario, le pazienti che non raggiungono una pCR hanno un alto rischio di recidiva. Pertanto, le strategie di trattamento post-neoadiuvante sono un terreno fertile per sviluppare terapie per migliorare i risultati di coloro che non raggiungono una pCR. Attualmente, la capecitabina è considerata come il trattamento standard nel contesto post-neoadiuvante. BRE12-158, i cui risultati sono stati pubblicati questo mese sul “Journal of Clinical Oncology”, è uno studio multicentrico di fase II con l’obiettivo di adottare un approccio di profilazione molecolare e terapia target personalizzata in questo specifico contesto di patologia. Nello studio sono state arruolate in totale 193 pazienti. La malattia residua chirurgica di tutte le pazienti arruolate è stata sequenziata utilizzando un test NGS certificato (ParadigmDx) e i risultati delle analisi molecolari analizzati da un apposito Molecular Tumor Board. Tutte le pazienti nelle quali è stato individuato un potenziale bersaglio terapeutico sono state randomizzate in modo casuale a ricevere quattro cicli di terapia genomica target (braccio A) rispetto alla terapia standard (braccio B). Al contrario tutte le pazienti senza potenziali target molecolari sono state assegnate al trattamento standard previsto dal braccio B. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 2 anni tra le pazienti randomizzati. In totale sono state arruolate 193 pazienti. La DFS a 2 anni è stata del 56,6% (95% CI, 0,45-0,70) per il braccio A rispetto al 62,4% (95% CI, da 0,52 a 0,75) per il braccio B. Non è stata osservata alcuna differenza nella DFS, nella sopravvivenza da malattia a distanza o nella sopravvivenza globale per l’intera popolazione o per quella randomizzata. Lo studio è quindi da considerare negativo, non avendo dimostrato in questo setting di malattia l’utilità di un approccio personalizzato rispetto alla terapia standard a base di capecitabina. La pubblicazione su riviste prestigiose come il “Journal of Clinical Oncology” di studi di Medicina di precisione negativi è sicuramente un evento positivo che deve stimolare i ricercatori a pensare nuovi approcci per disegnare studi di precision oncology davvero efficienti e practice changing.

Schneider BP, Jiang G, Ballinger TJ, Shen F, Chitambar C, Nanda R, Falkson C, Lynce FC, Gallagher C, Isaacs C, Blaya M, Paplomata E, Walling R, Daily K, Mahtani R, Thompson MA, Graham R, Cooper ME, Pavlick DC, Albacker LA, Gregg J, Solzak JP, Chen YH, Bales CL, Cantor E, Hancock BA, Kassem N, Helft P, O’Neil B, Storniolo AMV, Badve S, Miller KD, Radovich M. BRE12-158: A Postneoadjuvant, Randomized Phase II Trial of Personalized Therapy Versus Treatment of Physician’s Choice for Patients With Residual Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2021;JCO2101657.z

LINK https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01657

Pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia negli adenocarcinomi avanzati della giunzione gastro-esofagea

Circa il 20% degli adenocarcinomi avanzati della giunzione gastro-esofagea presenta un’amplificazione del recettore HER2. Analogamente a quanto da anni viene fatto nei tumori della mammella HER2+, queste neoplasie vengono trattate con una combinazione di chemioterapia e anticorpi monoclonali anti-HER2. Numerosi dati preclinici e clinici precoci sembrano suggerire un potenziale effetto sinergico dall’aggiunta di un anticorpo anti-PD-1, il pembrolizumab, nella malattia HER-2 positiva. Nel numero di dicembre di “Nature” sono stati pubblicati i risultati della prima analisi ad interim specificata dal protocollo di fase III KEYNOTE-811. Lo studio, randomizzato in doppio cieco, confrontava l’aggiunta del pembrolizumab vs placebo alla combinazione standard di chemioterapia-trastuzumab negli adenocarcinomi gastrici o della giunzione gastro-esofagea HER2+. In totale sono stati arruolati 433 pazienti, randomizzati 1:1 rispettivamente a pembrolizumab e a placebo. In totale il gruppo pembrolizumab ha fatto registrare un tasso di risposta obiettiva del 74,4% (IC 95%, 66,2–81,6) rispetto al 51,9% (IC 95%, 43,0-60,7) del gruppo placebo. Inoltre le risposte nel gruppo pembrolizumab sono state più profonde di quelle nel gruppo placebo, con una variazione mediana rispetto al basale del 65% rispetto al 49%, così come più numerose sono state le risposte complete (11,3% contro 3,1%). Questi promettenti risultati iniziali suggeriscono che la combinazione di pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia possa essere un’opzione di trattamento efficace per questo sottogruppo di pazienti, aprendo nuovi interessanti scenari di trattamento di combinazione anche negli stadi di malattia precoci.

Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, Li N, Lonardi S, Kolesnik O, Barajas O, Bai Y, Shen L, Tang Y, Wyrwicz LS, Xu J, Shitara K, Qin S, Van Cutsem E, Tabernero J, Li L, Shah S, Bhagia P, Chung HC. Nature 2021;600:727–730

LINK https://www.nature.com/articles/s41586-021-04161-3

Il paradosso di Peto

Il cancro è una malattia ubiquitaria in tutti gli animali multicellulari, che si prevede colpisca in misura maggiore organismi più grandi e longevi a causa del loro maggior numero di divisioni cellulari e, quindi, di una maggiore probabilità di mutazioni somatiche. Sebbene sia stato documentato all’interno delle specie un maggiore rischio di cancro in animali di dimensioni corporee e/o longevità maggiori, il paradosso di Peto evidenzia l’apparente mancanza di tale associazione tra le unità tassonomiche. Secondo tale paradosso infatti non sempre l’incidenza del cancro, a livello di specie, è correlata al numero di cellule in un organismo. Tuttavia, mancano prove empiriche inequivocabili per il paradosso di Peto, derivanti dalla difficoltà di stimare il rischio di cancro nelle specie non modello. Un recente articolo pubblicato sulla rivista “Nature” prova a dare una risposta a questo paradosso provando a costruire ed analizzare un database sulla mortalità correlata al cancro utilizzando i dati dei mammiferi adulti degli zoo (110.148 individui, 191 specie). L’analisi di questo vasto database ha dimostrato come i fenomeni oncogeni siano universali e molto frequenti all’interno della classe di mammiferi. Inoltre è possibile osservare differenze sostanziali nella mortalità per cancro tra i principali ordini di mammiferi, evidenziando come la distribuzione filogenetica della mortalità per cancro sia associata alla dieta, con i mammiferi carnivori (soprattutto quelli che consumano mammiferi) che vanno incontro alla più alta mortalità correlata al cancro. Inoltre, tale analisi fornisce prove inequivocabili sulla veridicità del paradosso di Peto, dimostrando che il rischio di mortalità per cancro è in gran parte indipendente dalla massa corporea e dall’aspettativa di vita adulta tra le specie.

Vincze O, Colchero F, Lemaître JF, Conde DA, Pavard S, Bieuville M, Urrutia AO, Ujvari B, Boddy AM, Maley CC, Thomas F, Giraudeau M. Cancer risk across mammals. Nature 2022;601:263–267 https://doi.org/10.1038/s41586-021-04224-5.

LINK https://www.nature.com/articles/s41586-021-04224-5

Il trial CodeBreaK100

Sotorasib, un inibitore specifico e irreversibile della proteina KRASG12C, ha mostrato attività clinica in monoterapia in molti tumori solidi con mutazione di KRASG12C. Nel report recentemente pubblicato su “Lancet Oncology” vengono presentati i dati della coorte dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto pretrattati dello studio di fase 2 CodeBreaK100. L’endpoint primario è la ORR (risposta completa o parziale) valutata da una revisione centrale indipendente in cieco. Al cutoff dei dati sono stati arruolati 62 pazienti con carcinoma colorettale con mutazione KRASG12C. Una risposta obiettiva è stata osservata in sei pazienti (9,7%, 95% CI 3,6-19,9). Per quanto riguarda le tossicità legate al trattamento, eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati in sette pazienti (12%), mentre non sono stati registrati eventi fatali. Il basso tasso di risposta globale raggiunto dalla corte dei tumori del colon evidenzia come in questa particolare neoplasia un approccio con il solo inibitore-KRASG12C sia poco efficace e nuove terapie di combinazioni vadano esplorate.

Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y, Kim TW, Munster PM, Krauss JC, Falchook GS, Han SW, Heinemann V, Muro K, Strickler JH, Hong DS, Denlinger CS, Girotto G, Lee MA, Henary H, Tran Q, Park JK, Ngarmchamnanrith G, Prenen H, Price TJ. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2022;23(1):115-124 DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00605-7

LINK https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00605-7/fulltext