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Medicina di Precisione: highlights ASCO 2021

Marco Filetti By 14 Giugno 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

ASCO 2021
Per il secondo anno consecutivo il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) è stato tenuto in modalità virtuale, modalità ormai divenuta a tutti noi familiare negli ultimi mesi a causa della pandemia Covid-19. Molti sono stati gli studi presentanti che segneranno un punto di svolta nella nostra pratica clinica futura; in particolare sono stati presentati studi practice changing nel setting adiuvante, dove molecole che hanno già fatto registrare importanti risultati nella malattia avanzata, cercano di ripetere gli stessi ottimo risultati in contesti più precoci di trattamento.

OlympiA

Lo studio OlympiA, nell’analisi ad interim prespecificata presentata al meeting annuale dell’ASCO 2021, ha mostrato come un anno di terapia adiuvante con il PARP inhibitor olaparib estenda la sopravvivenza libera da malattia in pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio, in stadio precoce, HER2-negativo con mutazioni germinali BRCA1/2. Lo studio OlympiA, uno studio di fase III in doppio cieco, ha incluso 1.836 pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo e BRCA1/2-positivo. Dopo il trattamento con chirurgia, radioterapia e chemioterapia, come da standard of care, i pazienti sono stati randomizzati in modo casuale a ricevere 1 anno di olaparib adiuvante o placebo. A 24 mesi di follow-up, l’85,9% dei pazienti trattati con olaparib adiuvante era vivo e libero da recidive o seconda neoplasia rispetto al 77,1% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi di grado 3 sono stati rari, i più frequenti includevano anemia (8,7%), neutropenia (4,8%), leucopenia (3,0%), affaticamento (1,8%) e linfocitopenia (1,2%), non facendo registrare differenze importanti rispetto agli effetti collaterali fatti registrare dal farmaco in altri setting di trattamento. Tali dati sono i primi che mostrano un’azione dei PARP inibitori anche nel setting adiuvante, proponendosi come uno standard of care in uno sottogruppo di pazienti, con mutazioni germile di BRCA1-2, ad alto rischio di recidiva. Questi risultati sottolineano inoltre come sia ormai di fondamentale importanza analizzare lo stato mutazione dei geni BRCA1-2 in tutte le pazienti affette da carcinoma mammario, in qualsiasi stadio di malattia.

LINK OlympiA: A phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high-risk HER2-negative early breast cancer.

KEYNOTE-564

Lo studio KEYNOTE-564 ha dimostrato per la prima volta come un trattamento adiuvante con pembrolizumab migliori la DFS rispetto al placebo in pazienti con neoplasia renale a cellule chiare sottoposti a nefrectomia. Fino ad oggi nessun trattamento adiuvante si era mai mostrato efficace nei tumori del rene e la sola nefrectomia era lo standard di cura nella malattia locale. In totale 994 pazienti sono stati arruolati nello studio, rispettivamente 496 nel braccio pembrolizumab e 498 nel braccio placebo. Entrambi i gruppi di pazienti hanno iniziato il trattamento adiuvante entro le 12 settimane dall’intervento chirurgico per una durata di 12 mesi. Endpoint primario dello studio era la DFS nella popolazione ITT. A 12 mesi, il tasso di DFS era dell’85,7% con pembrolizumab e del 76,2% con placebo; a 24 mesi, tali tassi erano rispettivamente del 77,3% e del 68,1% (HR 0,68, 95% CI [0,53, 0,87]; p = 0,0010). Lo studio ha incluso pazienti in tre categorie di rischio: rischio medio-alto, rischio elevato e M1 senza evidenza di malattia (NED). L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che la DFS era superiore in tutti i gruppi misurati, incluso il sottogruppo M1 NED. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 si sono verificati nel 18,9% dei pazienti nel gruppo pembrolizumab e nell’1,2% di quelli nel gruppo placebo, con il 17,6% e lo 0,6%, rispettivamente, che hanno portato all’interruzione del trattamento. Nessun evento avverso correlato al trattamento è stato fatale. Sebbene sia necessario un ulteriore follow-up per confermare il beneficio in sopravvivenza globale il KEYNOTE 564 è uno studio practice changing. Alcune questioni restano tuttavia aperte ed andranno chiarite in analisi successive, specialmente per quanto riguarda le neoplasie renali con istologie rare e su come approcciare le eventuali recidive, in cui ad oggi l’immunoterapia, in combinazione con TKis, inibitori anti-VEGF o anticorpi monoclonali anti CTLA-4, è il pilastro portante del trattamento di prima linea.

LINK Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study.

IMpower010

I dati ad interim dello studio IMpower010 hanno dimostrato come atezolizumab dopo chirurgia e chemioterapia adiuvante riduca il rischio di recidiva del 34% in alcuni pazienti con NSCLC in stadio II-IIIA, rispetto alla migliore terapia di supporto. IMpower010 è uno studio di Fase III che valuta atezolizumab, confrontato con la migliore terapia di supporto (BSC) in pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIA, dopo resezione chirurgica e trattamento chemioterapico adiuvante con fino a quattro cicli di chemioterapia cisplatino-based. In totale sono stati arruolati nello studio 1.280 pazienti con NSCLC in stadio da IB a IIIA. Dopo chemioterapia a base di cisplatino, più pemetrexed, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina, 1.005 pazienti sono stati randomizzati a ricevere atezolizumab o la migliore terapia di supporto. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), il secondario la sopravvivenza globale (OS).
Entrambi gli endpoint sono stati testati gerarchicamente: dapprima la DFS nel sottogruppo di pazienti con espressione PD-L1 ≥ 1% con malattia di stadio da II a IIIA; successivamente la DFS in tutti i pazienti arruolati in stadio II-IIIA e la DFS nella popolazione ITT. Infine la OS nella popolazione ITT.
Al cutoff dei dati del 21 gennaio 2021, il follow-up mediano era di 32,2 mesi. Atezolizumab ha mostrato un beneficio in sopravvivenza libera da malattia statisticamente significativo rispetto alla migliore terapia di supporto nel sottogruppo PD-L1 ≥ 1% da stadio II a IIIA e in tutte le popolazioni assegnate in modo casuale da stadio II a IIIA; il limite di significatività non è stato superato per la sopravvivenza libera da malattia nella popolazione ITT. Eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 92,7% dei pazienti nel braccio atezolizumab e nel 70,7% di quelli che hanno ricevuto BSC; gli eventi erano di grado 3 nel 21,8% e nel 18,2% dei pazienti trattati con atezolizumab è stato necessario interrompere precocemente il trattamento.
I dati sono molto interessanti in quanto è la prima volta che l’immunoterapia mostra un miglioramento statisticamente significativo della DFS nella patologia polmonare. Tuttavia prima di poter traslare in pratica clinica questo tipo di approccio, il vantaggio mostrato in DFS dovrà essere confermato anche in OS. In un setting come quello del NSCLC, dove l’immunoterapia è il cardine del trattamento della malattia metastatica e la DFS ha mostrato più volte di non essere un endpoint surrogato affidabile della OS, dati più maturi sono sicuramente necessari prima di giungere ad approvazione da parte delle agenzie regolatorie.

LINK IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).

ARROW

In un aggiornamento dello studio di fase I/II ARROW pralsetinib ha dimostrato un’attività antitumorale robusta e duratura in pazienti pretrattati affetti da varie neoplasie positive alla fusione del gene RET. Infatti più della metà dei pazienti in questo studio ha ottenuto una risposta obiettiva. Gli endpoint primari della fase II dello studio erano il tasso di risposta globale (ORR) secondo RECIST v1.1 e la sicurezza. Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tasso di beneficio clinico (CBR) e il tasso di controllo della malattia (DCR). Nei 19 pazienti valutabili, si è avuto una ORR del 53% (95% CI, 29%-76%), con un tasso di risposta completa dell’11% e un tasso di risposta parziale del 42%. La DCR è stata del 79% (95% CI, 54%-94%). Le risposte sono state osservate in più tipi di tumore, inclusi 3 pazienti con neoplasia del pancreas. Tra loro un paziente ha avuto una risposta completa della durata di 20,8 mesi. Risposte parziali sono state registrate inoltre in due pazienti con tumori primari sconosciuti (CUP), 2 con colangiocarcinoma, 1 con tumore mesenchimale, 1 con tumore del dotto salivare e 1 con tumore carcinoide polmonare. Questi risultati pongono delle solide basi per una futura approvazione agnostica delle fusioni di RET sulla scia di quanto già avvenuto per i tumori NTRK+.

LINK Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer: Update from the ARROW trial.