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Medicina di Precisione: highlights aprile 2021

Marco Filetti By 11 Maggio 2021Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

APRILE 2021

Sacituzumab govitecan nel tumore della mammella triplo negativo metastatico

Le neoplasie mammarie triple negative hanno una prognosi sfavorevole rispetto alle neoplasie ormono-sensibili e alle HER2+. Nonostante l’introduzione dell’immunoterapia abbia mostrato dati promettenti di efficacia in questo sottotipo di neoplasia, i trattamenti standard a progressione da I linea restano ad oggi poco soddisfacenti in termini di ORR e PFS. Lo studio ASCENT, recentemente pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, cerca di rispondere a questo bisogno insoddisfatto confrontando sacituzumab govitecan, un coniugato farmaco-anticorpo composto da un anticorpo anti Trop-2 – proteina altamente espressa nelle neoplasie mammarie – accoppiato a SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecano, e ad un inibitore della topoisomerasi I, vs. una monochemioterapia standard a scelta dello sperimentatore (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina). Nello studio sono stati arruolati in totale 468 pazienti, randomizzati a ricevere il trattamento sperimentale o la chemioterapia standard. La PFS mediana è stata di 5,6 mesi (IC 95%], 4,3-6,3) con sacituzumab govitecan e di 1,7 mesi (IC 95%, 1,5-2,6) con la chemioterapia standard. La OS mediana è stata di 12,1 mesi (IC al 95%, 10,7-14,0) con sacituzumab govitecan e di 6,7 mesi (IC 95%, 5,8-7,7) con la chemioterapia). Inoltre il trattamento sperimentale ha fatto registrare un tasso maggiore di risposte obiettive (35% vs 5%). Nel complesso questi dati mostrano come sacituzumab govitecan possa essere considerato il nuovo standard of care per le neoplasie mammarie triple negative pretrattate.

Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Oliveira M, Brufsky A, Sardesai SD, Kalinsky K, Zelnak AB, Weaver R, Traina T, Dalenc F, Aftimos P, Lynce F, Diab S, Cortés J, O’Shaughnessy J, Diéras V, Ferrario C, Schmid P, Carey LA, Gianni L, Piccart MJ, Loibl S, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo MS, Itri LM, Rugo HS for ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2021;384(16):1529-1541.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028485

CMP nelle neoplasie delle vie biliari

Le neoplasie delle vie biliari sono un sottogruppo raro e molto aggressivo di tumori, con una prognosi infausta e poche opzioni terapeutiche a disposizione. Recenti studi di Comprehensive Molecular Profiling hanno dimostrato come queste neoplasie abbiano un’ampia eterogeneità di alterazioni genetiche, molte delle quali con trattamenti potenziali disponibili. Si stima che dal 40% al 50% dei pazienti affetti da colangiocarcinoma abbia almeno un’alterazione genetica che possa essere colpita da un inibitore selettivo. Le mutazioni più frequentemente riscontrate potenzialmente trattabili sono a carico dei geni IDH1 e FGFR2, tuttavia vi sono molte altre mutazioni, quali BRAF, EGFR NTRK, PIK3CA, BRCA1/2, rilevate con frequenza minore ma con importanti risvolti terapeutici. La review pubblicata questo mese su “Annals of Oncology” offre un quadro esaustivo delle possibili pathway potenzialmente suscettibili di trattamenti target e degli approcci di diagnostica molecolare più adeguati per approcciare una malattia così aggressiva e complessa.

Bekaii-Saab TS, Bridgewater J, Normanno N. Practical considerations in screening for genetic alterations in cholangiocarcinoma. Ann Oncol 2021;S0923-7534(21)01169-8.

LINK https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753421011698

Nuovi dati dal trial TAPUR

I risultati di una coorte del basket trial di fase II TAPUR (Targeted Agent and Profiling Utilization Registry) hanno mostrato come pazienti pretrattate con carcinoma mammario metastatico ed elevato carico mutazionale (TMB) abbiano beneficiato della monoterapia con pembrolizumab. Tra le 28 pazienti con carcinoma mammario avanzato trattate con pembrolizumab che avevano da 9 a 37 mutazioni/megabase usando il test genomico FoundationOne, 6 pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (ORR 21%) ed altri 4 hanno avuto una stabilità di malattia con un tasso di controllo della malattia (DCR) del 37%. La PFS mediana è stata di 10,6 settimane e la OS mediana è stata di 31,6 settimane. Questo studio, sebbene in assenza di un braccio di controllo non sia possibile trarre conclusioni definitive, suggerisce come pazienti fortemente pretrattate affette da carcinoma mammario con un TMB alto potrebbero trarre beneficio da un trattamento immunoterapico in monoterapia.

Alva AS, Mangat PK, Garrett-Mayer E, Halabi S, Hansra D, Calfa CJ, Khalil MF, Ahn ER, Cannon TL, Crilley P, Fisher JG, Haslem DS, Shrestha S, Antonelli KR, Butler NL, Warren SL, Rygiel AL, Ranasinghe S, Bruinooge SS, Schilsky RL. Pembrolizumab in Patients With Metastatic Breast Cancer With High Tumor Mutational Burden: Results From the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. J Clin Oncol 2021;JCO2002923.

LINK https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.02923

Tipifarnib nell'HNSCC con variante HRAS mutante

Questo mese sono stati pubblicati sul “Journal of Clinical Oncology” i risultati dello studio di fase II a singolo braccio KO-TIP-001, che valutava l’efficacia di tipifarnib, un inibitore della farnesiltransferasi, in pazienti affetti da carcinoma testa collo a cellule squamose ricorrenti o metastatici (HNSCC) con variante HRAS mutante con una VAF maggiore del 20%. In totale sono stati arruolati 22 pazienti con una VAF alta, dei quali 20 valutabili per la risposta al momento del cut-off dei dati. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) registrato è stato del 55%, nove pazienti hanno invece fatto registrare una stabilità di malattia. La PFS mediana con tipifarnib è stata di 5,6 mesi (95% CI, 3,6 – 16,4) mentre la OS mediana è stata di 15,4 mesi (95% CI, 7,0 – 29,7). Il tasso di beneficio clinico per i pazienti valutati è stato del 100% (11/20 PR e 9/20 SD), fornendo prove molto solide del ruolo di HRAS come driver oncogeno in questi tumori e la capacità degli inibitori della farnesiltransferasi di colpirli in maniera efficace.

Ho AL, Brana I, Haddad R, Bauman J, Bible K, Oosting S, Wong DJ, Ahn MJ, Boni V, Even C, Fayette J, Flor MJ, Harrington K, Kim SB, Licitra L, Nixon I, Saba NF, Hackenberg S, Specenier P, Worden F, Balsara B, Leoni M, Martell B, Scholz C, Gualberto A. Tipifarnib in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol 2021:JCO2002903 doi: 10.1200/JCO.20.02903.

LINK https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.02903