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Medicina di Precisione: highlights agosto 2021

Marco Filetti By 13 Settembre 2021Settembre 15th, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti.

AGOSTO 2021

NGS nel real world

L’uso sempre più facile ed esteso delle metodiche di sequenziamento di nuova generazione sta radicalmente modificando l’approccio diagnostico-terapeutico in molte neoplasie. Uno studio real world recentemente pubblicato su “JCO Precision Oncology” prova a dare una fotografia aggiornata sul reale impatto di tali metodiche nel trattamento della neoplasia mammaria. Per questo studio, i ricercatori hanno raccolto dati retrospettivi real world da oltre 180 centri oncologici statunitensi. Lo studio ha evidenziato un notevole aumento nell’uso di metodiche NGS negli ultimi 5 anni, con un marcato salto in avanti nell’ultimo biennio dei test NGS sul plasma, fino a raggiungere il 47% dei test effettuati. Questo vertiginoso aumento è, probabilmente, in parte dovuto alla facilità dei prelievi di sangue rispetto alle biopsie tissutali, in parte alla difficoltà di reperire siti di facile accesso per una biopsia tissutale in alcuni sottotipi di neoplasia mammaria, come le neoplasie ormono-positive, in cui spesso le lesioni sono soprattutto ossee. In totale sono stati analizzati i dati di 2.635 test NGS eseguiti su 2.316 pazienti. Complessivamente il gene più frequentemente amplificato era CCND1, mentre i geni più frequentemente mutati erano PIK3CA, TP53 ed ESR1. Tale incredibile mole di informazioni derivata da dati real world rappresenta una preziosa risorsa da sfruttare per individuare possibili profili molecolari di resistenza alle terapie attualmente disponibili ed indirizzare lo sviluppo di nuove potenziali target therapies.

Sturgill EG, Misch A, Lachs R, Jones CC, Schlauch D, Jones SF, Shastry M, Yardley DA, Burris III HA, Spigel DR, Hamilton EP, McKenzie AJ. Next-Generation Sequencing of Patients With Breast Cancer in Community Oncology Clinics. JCO Precision Oncology 2021;5:1297-1311.

LINK https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/PO.20.00469

Approccio multiomico alla neoplasia gastrica

Un lavoro pubblicato questo mese su “Nature Cancer” riporta i risultati di una approccio di profilazione multiomica in pazienti con neoplasia gastrica avanzata e metastasi peritoneali. Le metastasi peritoneali sono una delle sedi più frequenti di metastatizzazione nel carcinoma gastrico e sono associate ad una prognosi infausta. Utilizzando il sequenziamento dell’intero genoma, il sequenziamento dell’RNA, il profilo di metilazione basato su array e l’immunoistochimica, i ricercatori hanno rilevato mutazioni somatiche, pathways over-espresse, cambiamenti del numero di copie, cambiamenti di espressione, fusioni geniche e cambiamenti di regolazione genica a livello delle lesioni peritoneali analizzate in 98 pazienti con cancro gastrico avanzato. Successivamente tali alterazioni sono state confrontate con quelle trovate in campioni della neoplasia primitiva corrispondente. L’approfondita analisi effettuata ha evidenziato come le metastasi peritoneali abbiano diverse alterazioni nei percorsi del recettore tirosina-chinasi (RTK) e della proteina attivata da mitogeni (MAP) chinasi rispetto ai corrispondenti tumori gastrici primari, che potrebbero essere sfruttati per un trattamento mirato. Inoltre sono stati identificati due sottogruppi molecolari all’interno delle linee cellulari di cancro gastrico metastatico peritoneale analizzate. In particolare, un primo gruppo mostrava una marcata attività di super potenziatore all’interno e intorno ai loci contenenti i geni codificanti i fattori di trascrizione ELF3, KLF5 e EHF, un secondo sottogruppo invece un’aumentata attività della via TGF-β tramite un’attivazione di SMAD3 ed una maggiore espressione di TEAD1. Tali sottogruppi sembrerebbero essere sensibili a strategie di trattamento mirate aprendo nuovi interessanti sviluppi terapeutici in una neoplasia ancora oggi povera di trattamenti personalizzati efficaci.

Tanaka Y, Chiwaki F, Kojima S et al. Multi-omic profiling of peritoneal metastases in gastric cancer identifies molecular subtypes and therapeutic vulnerabilities. Nat Cancer 2021; https://doi.org/10.1038/s43018-021-00240-6

LINK https://www.nature.com/articles/s43018-021-00240-6

Un caso clinico su lorlatinib nel glioma

Questo mese è stato pubblicato sul “New England Journal of Medicine” un caso esemplificativo delle enormi potenzialità dell’oncologia di precisione. Gli autori del caso hanno rilevato, tramite una profilazione genomica completa, una fusione del gene ALK in un bambino affetto da un glioma di alto grado, refrattario ai trattamenti standard e prossimo alla morte. Non appena iniziato un trattamento mirato con un inibitore ALK, il lorlatinib, è stata registrata in brevissimo tempo una risposta impressionante, raggiungendo una remissione completa. Successivamente il farmaco è stato in un primo tempo sospeso e poi ripreso dopo il riscontro di una ripresa di malattia. Attualmente il bambino prosegue il trattamento senza alcun danno neurologico, frequentando come tutti i suoi coetanei l’asilo.

Bagchi A, Orr BA, Campagne O, Dhanda S, Nair S, Tran Q, Christensen AM, Gajjar A, Furtado LV, Vasilyeva A, Boop F, Stewart C, Robinson GW. Lorlatinib in a Child with ALK-Fusion-Positive High-Grade Glioma. N Engl J Med 2021;19;385(8):761-763 doi: 10.1056/NEJMc2101264.

LINK https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2101264

Coxsackievirus A21 intratumorale

Questo mese sul “Journal of Clinical Oncology” è stato pubblicato un interessante lavoro che valuta l’attività del Coxsackievirus A21 intratumorale (V937) in pazienti con melanoma in stadio IIIC o IV. Lo studio, un fase II multicentrico a singolo braccio, ha arruolato 57 pazienti, trattati con iniezioni intratumorali di V937. Endpoint principale dello studio era la PFS a 6 mesi. In totale è stata registrata una PFS a 6 mesi del 38,6% (IC 95%, 26,0- 52,4), mentre si è registrata una ORR del 38,6%. Il tasso di risposta durevole (risposta parziale o completa per ≥ 6 mesi) è stato del 21,1%. Questo lavoro è il primo che descrive l’attività dell’iniezione intratumorale del Coxsackievirus A21 in pazienti con melanoma. È importante sottolineare come la regressione delle lesioni tumorali sia stata registrata sia nelle lesioni in cui è stata effettuata l’infusione che in lesioni a distanza, indicando un effetto antitumorale sistemico.

Andtbacka RHI, Curti B, Daniels GA, Hallmeyer S, Whitman ED, Lutzky J, Spitler LE, Zhou K, Bommareddy PK, Grose M, Wang M, Wu C, Kaufman HL. Clinical Responses of Oncolytic Coxsackievirus A21 (V937) in Patients With Unresectable Melanoma. J Clin Oncol 2021;JCO2003246 doi: 10.1200/JCO.20.03246.

LINK https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.20.03246