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Medicina di Precisione: highlights AACR 2020

By 4 Maggio 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Nell’ultimo decennio abbiamo assistito ad un’incredibile espansione delle conoscenze in campo oncologico. La parola chiave che ha permesso questo storico balzo in avanti e che sempre di più caratterizzerà l’oncologia del futuro è “medicina di precisione”. Il proposito di questa rubrica è quello di selezionare una raccolta assolutamente parziale di ciò che la letteratura del mese appena trascorso ha prodotto riguardo al tema medicina di precisione, analizzando i vari temi in cui può essere declinato l’argomento ed evidenziandone potenzialità e limiti. Durante la settimana appena trascorsa si è svolto il meeting dell’American Association for Cancer Research (AACR) 2020, riformulato come virtual meeting a causa dell’emergenza COVID-19 attualmente in atto. Di seguito abbiamo selezionato alcune delle presentazioni più interessanti a cui abbiamo assistito.

AACR 2020

1) Le mutazioni di METex14 sono associate ad una prognosi sfavorevole e ad una scarsa risposta alle terapie standard nelle neoplasie polmonari non a piccole cellule. Capmatinib, un potente e selettivo inibitore di METex14, ha dimostrato efficacia clinica in pazienti affetti da NSCLC con tale mutazione, come suggeriscono i dati dello studio GEOMETRY. Le risposte sono state rapide e durature in tutte le linee di trattamento con un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 40,6% nella coorte precedentemente trattata, e del 67,9% nella coorte naïve al trattamento, con una durata mediana della risposta di 9,72 e 11,14 mesi, rispettivamente. I tassi di controllo della malattia sono stati rispettivamente del 78,3% e del 96,4%. Vi erano 13 pazienti valutabili nelle due coorti con metastasi cerebrali al basale, e poco più della metà (54%) ha ottenuto una risposta intracranica. Quattro pazienti hanno avuto una risoluzione completa di tutte le lesioni, mentre i restanti tre hanno raggiunto la risoluzione completa di almeno una lesione e la stabilizzazione delle altre lesioni. Tutti tranne un paziente hanno raggiunto il controllo della malattia intracranica. Questi dati suggeriscono come sia assolutamente arrivato il momento di testare in tutti i pazienti affetti da NSCLC le mutazioni di METex14 alla diagnosi.
Garon EB, Heist RS, Seto T et al. Capmatinib in METex14-mutated (mut) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase II GEOMETRY mono-1 study, including efficacy in patients (pts) with brain metastases (BM). 2020 American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I Virtual. Abstract CT082.
LINK https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10783

2) Le inserzioni dell’esone 20 del gene EGFR rimangono ad oggi un sottogruppo di mutazioni difficilmente trattabili con le armi a nostra disposizione nell’ambito delle neoplasie polmonari. Nessuno degli inibitori, di I-II-III generazione fino ad oggi approvati per le mutazioni comuni dell’EGFR, ha mostrato infatti attività significativa in questo sottogruppo di mutazioni. I dati presentati all’ultimo meeting AACR mostrano i risultati preliminari di due molecole disegnate ad hoc per questo sottogruppo raro di mutazioni.
Mobocertinib (TAK-788) è un inibitore tirosin-chinasico disegnato per inibire in maniera selettiva le InsEx 20 del gene EGFR. Nella coorte di pazienti pretrattati dello studio EXCLAIM-2, attualmente in corso, si è osservato un tasso di risposte obiettive del 43% (28/37 pazienti), con una mPFS di 7,3 mesi. Le risposte sono state indipendenti dalle terapie precedentemente effettuate. Per quanto riguarda la sicurezza del farmaco, alla dose di 160 mg si è registrato un 40% di eventi avversi G3. Questi dati sono sicuramente incoraggianti, anche se necessitano di numeri maggiori con un follow-up più esteso.
I dati di un’altra molecola specifica per questo sottogruppo di mutazioni, Poziotinib, sono stati esposti durante la presentazione dei dati ad interim dello ZENITH20 trial. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) in questa coorte di pazienti è stato del 14,8% (IC 95%, 8,9% -22,6%), con solo 17/115 pazienti con una risposta parziale o completa al trattamento. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 4,2 mesi (IC 95%, 3,7-6,6).
Tuttavia, nonostante l’endpoint primario di ORR non sia stato raggiunto, quello che lascia più perplessi nei dati presentati è il profilo di tossicità del farmaco. Tossicità di grado 3 o maggiori sono state registrate nel 63% dei pazienti (72/114), e nel 68% dei casi è stata necessaria una riduzione di dose. L’interruzione permanente a causa di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) è avvenuta nel 10% dei casi. Questi dati lasciano più di un dubbio su quello che potrebbe essere il reale impiego nella pratica clinica di una molecola con un profilo di tossicità così poco maneggevole.
Gonzalvez F et al. TAK-788: An EGFR inhibitor, currently in Phase II clinical trials, targeting lung cancers with Exon20 insertion mutations. 2020 American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I Virtual. LINK https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/session/35
Xiuning Le et al. Poziotinib activity and durability of responses in previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients – a Phase 2 study. 2020 American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I Virtual. Abstract CT081. LINK https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10782

3) Le proteine della famiglia RAS sono tra gli oncogeni più frequentemente mutati e mutazioni in KRAS, NRAS e HRAS si trovano in circa un terzo di tutti i tumori umani. Per avere una maggiore comprensione dell’impatto delle mutazioni di RAS nelle varie neoplasie sono stati analizzati i dati di next generation sequencing raccolti nell’ambito del Registro GENIE del Progetto AACR. Per effettuare l’analisi sono state utilizzate 644.757 mutazioni da 64.217 tumori in 97 tipi di cancro. Da questo imponente database è stato possibile ottenere una fotografia più specifica della prevalenza delle mutazioni RAS nei vari tipi di tumore, del loro peso all’interno dell’architettura tumorale e dei link che spesso si creano con altre co-mutazioni chiave, gettando le basi per future strategie di trattamento mirate.
Comprehensive pan-cancer analyses of RAS genomic diversity. 2020 American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I Virtual.
LINK https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/session/839

4) Le pazienti con carcinoma mammario con mutazioni pre-esistenti del gene ESR1 hanno significativamente più probabilità di andare incontro ad un fallimento della terapia endocrina adiuvante, suggerisce la ricerca presentata al virtual meeting AACR 2020 dal gruppo di Malin Dahlgren. Le mutazioni somatiche del gene ESR1 sono state identificate nello 0,9% delle 3217 neoplasie mammarie studiate nell’ambito dello studio SCAN-B. Dopo 9 anni di follow-up dalla diagnosi, la sopravvivenza globale è stata significativamente più breve nelle pazienti con una mutazione del gene ESR1 rispetto a quelle portatrici del gene wild type; anche l’intervallo di sopravvivenza libera da recidiva è stato significativamente più breve per le pazienti positive alla mutazione ESR1 rispetto ai controlli. Se confermata da ulteriori studi, questa osservazione potrebbe modificare il modo in cui pensiamo al carcinoma mammario ER+, effettuando uno screening basale dei geni di resistenza alla terapia endocrina, al fine di guidare nella scelta della migliore terapia ormonale personalizzata per ogni paziente.
Dahlgren M et al. Pre-existing ESR1 mutations in early-stage primary breast cancer predict failure of endocrine therapy and poor survival. 2020 American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I Virtual. Abstract CT074.
LINK https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10776