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La Medicina di Precisione nell’Oncologia pediatrica

By 9 Novembre 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

I tumori sono la causa principale di morte in bambini e adolescenti. Se negli ultimi anni sono stati fatti molti passi avanti nel trattamento delle leucemie linfoblastiche acute dell’infanzia, con un notevole miglioramento dei tassi di sopravvivenza e di guarigione completa, i progressi in altre neoplasie solide frequenti nell’infanzia sono stati al contrario modesti. I pazienti con neoplasie pediatriche ad alto rischio sono bambini con una probabilità di sopravvivenza inferiore al 30% a 5 anni dalla diagnosi. Questi pazienti hanno tipicamente un tumore aggressivo, con poche opzioni terapeutiche disponibili o una malattia recidivante o refrattaria nonostante la terapia standard. Le neoplasie dell’infanzia sono infatti complesse da studiare in maniera sistemica a causa della loro relativa rarità; inoltre i meccanismi più comuni che sottendono la genesi e sostengono la cancerogenesi nell’adulto sono molto meno presenti nel bambino, segno questo di eventi mutazionali rari in pathway alternativi.

L’impossibilità di traslare le scoperte avvenute nelle neoplasie dell’adulto in trattamenti efficaci anche per i tumori pediatrici ha reso necessario l’istituzione di programmi ad hoc di medicina di precisione per le neoplasie dell’infanzia. Nell’ultimo numero di “Nature Medicine” vengono pubblicati i risultati preliminari del programma Zero Childhood Cancer. Il programma Zero Childhood Cancer è il primo programma nazionale australiano di medicina di precisione per il cancro pediatrico, incentrato sul reclutamento e sull’analisi in tempo reale di pazienti con neoplasie pediatriche ad alto rischio. Alla base di tale programma vi è lo sviluppo di una piattaforma completa di profiling molecolare composta dall’analisi del Whole Genome Sequencing germinale e tumorale, RNAseq e l’analisi del profilo di metilazione del DNA tumorale a livello del sistema nervoso centrale per identificare varianti clinicamente significative rilevanti per la biologia del tumore, la diagnosi, la gestione clinica e la prognosi. Tra 2015 e 2019 sono stati arruolati nel programma 247 pazienti con tumori pediatrici ad alto rischio. L’approccio integrato della piattaforma ha contribuito alla rilevazione di varianti patogene nel 94% dei campioni analizzati e all’identificazione di bersagli terapeutici nel 71% dei campioni, una percentuale più alta di quanto ipotizzabile sulla base di precedenti esperienze. La scoperta di tutti i dati molecolari potenzialmente rilevanti in un singolo tumore è essenziale per un corretto approccio terapeutico in neoplasie così complesse. La complessità genomica di queste neoplasie infatti è tale che è probabile che ci sia più di un driver mutazionale che richieda il targeting per un trattamento efficace.

Le iniziative di oncologia di precisione nei tumori pediatrici difficili da trattare sono in aumento in molti altri Paesi. Negli Stati Uniti, diversi grandi centri stanno conducendo tali studi a seguito dell’iniziativa TARGET (Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment) del Children’s Oncology Group e dell’US National Cancer Institute. L’iniziativa TARGET mira a informare i ricercatori sui possibili nuovi target terapeutici nei tumori pediatrici e a promuovere l’arruolamento in basket trial appositamente disegnati. In Canada, l’iniziativa PROFYLE (Precision Oncology for Children and Young People) utilizza varie piattaforme NGS e approcci di sperimentazione clinica simili a quelli della sperimentazione TARGET. In Europa, iniziative come INFORM (Individualized Therapy for Recidive Malignancies in Childhood) effettuano la metilazione del DNA e varie analisi NGS per abbinare i pazienti agli studi clinici disponibili. Questi programmi sono essenziali per migliorare la conoscenza dell’oncologia pediatrica: una condivisione rapida ed il più aperta possibile di questa incredibile mole di dati consentirà una dettagliata classificazione della biologia delle neoplasie pediatriche e trattamenti sempre più precisi e mirati.

Marco Filetti
Medico in formazione specialistica in Oncologia Medica
AO Sant’Andrea – Facoltà di Medicina e Psicologia – “Sapienza”, Università di Roma

Wong M, Mayoh C, Lau LMS et al. Whole genome, transcriptome and methylome profiling enhances actionable target discovery in high-risk pediatric cancer. Nat Med 2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-1072-4