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La medicina di precisione nell’era delle approvazioni agnostiche

By 8 Luglio 2020Giugno 3rd, 2021No Comments
Speciali

Con il progredire delle conoscenze sulla biologia e l’immunologia dei tumori ed il perfezionarsi delle metodiche di analisi, sempre più molecole vengono sviluppate per trattare tumori sulla base di specifiche alterazioni molecolari o marcatori immunofenotipici a prescindere dall’istologia di origine della neoplasia. Attualmente la Food and Drug Administration ha approvato l’uso di tre molecole con un’indicazione agnostica. Pembrolizumab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1, ha ricevuto l’indicazione per il trattamento di qualsiasi neoplasia con instabilità dei microsatelliti (MSI-H), Larotrectnib ed Entrectinib, due inibitori orali tirosin-chinasici (TKI) sono stati invece approvati per il trattamento di neoplasie solide con traslazioni del gene NTRK. L’approvazione di queste tre molecole ha chiaramente dimostrato le potenzialità dello sviluppo di farmaci agnostici. Tuttavia questo modello ha delle limitazioni che potrebbero condizionare l’applicazione del modello agnostico per altri target molecolari. Le problematiche che vanno affrontate per uno sviluppo ottimale di farmaci con indicazione agnostica sono di natura biologica, statistica e regolatoria. Se ne occupa un editoriale pubblicato da Nature Reviews Clinical Oncology.

La sola rilevazione di una mutazione genica ricorrente, con frequenza diverse nelle varie istologie, non è infatti condizione sufficiente per poter ipotizzare un’efficacia simile di farmaci a bersaglio molecolare in situazioni potenzialmente molto differenti. La mutazione genica non può essere decontestualizzata dal contesto in cui viene rilevata, ed è necessario tenere nella giusta considerazione le co-mutazioni presenti, l’impatto delle pathways alterate nello specifico tumore, cosi come la possibile presenza di meccanismi di resistenza istologia-specifici. Tutte queste variabili spiegano in parte il fallimento dell’applicazione del modello agnostico per alcune mutazioni geniche rilevate frequentemente in varie neoplasie, come ad esempio le mutazioni del gene BRAF.
Mutazioni di BRAF si trovano in circa l’8% delle neoplasie umane, con frequenza maggiore nel melanoma (40-60%), nei tumori della tiroide (40-50%), colon (5-15%) e NSCLC (1-2%). Se terapie target anti-BRAF sono lo standard nel trattamento dei melanomi BRAF+, gli stessi risultati non sono stati raggiunti nelle neoplasie del colon, dove la sola inibizione BRAF senza la contemporanea inibizione del gene EGFR ha riportato tassi di risposta insoddisfacenti.

L’ESMO, proprio per aiutare gli oncologi a valutare e dare il giusto peso all’enorme mole di informazioni molecolari oggi a disposizione, ha creato l’ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Target (ESCAT), una piattaforma per classificare le alterazioni potenzialmente trattabili a seconda delle evidenze di beneficio clinico riportate in letteratura.

Altra sfida che va affrontata nell’ambito dell’approvazione agnostica è quella del corretto disegno ed esecuzione dell’analisi statistica. Nuove terapie a bersaglio molecolare potrebbero non raggiungere un livello di efficacia accettabile in tutte le istologie in cui la mutazione viene rilevata. Inoltre alcune approvazioni agnostiche riguardano mutazioni target rare (<1% di tutti i pazienti con cancro) ponendo sfide pratiche impegnative nel completare un trial clinico disegnato per arruolare pazienti con una singola specifica indicazione clinica.

Lo scopo dello sviluppo di nuovi farmaci oncologici è quello di valutare tramite clinical trial etici l’efficacia di molecole che possano migliorare gli attuali paradigmi terapeutici. Le nuove classificazioni molecolari ed immunologiche hanno sicuramente inaugurato una nuova era ricca di opportunità, cosi come di ostacoli.

Marco Filetti
Medico in formazione specialistica in Oncologia Medica
AO Sant’Andrea – Facoltà di Medicina e Psicologia – “Sapienza”, Università di Roma

BIBLIOGRAFIA – Carmagnani Pestana R, Sen S, Hobbs BP, Hong DS. Histology-agnostic drug development — considering issues beyond the tissue. Nature Reviews Clinical Oncology 2020; https://doi.org/10.1038/s41571-020-0384-0