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Genoma e microambiente tumorale nei tumori dei giovani adulti

A cura di Marco Filetti By 6 Dicembre 2021No Comments
Speciali

Nei Paesi occidentali l’incidenza di neoplasie nella popolazione con più di 50 anni sta progressivamente diminuendo. Questo trend positivo tuttavia è accompagnato da un preoccupante aumento di incidenza di tumori nella fascia di età 15-50 anni, quella dei cosiddetti giovani adulti. In particolare negli ultimi anni si è osservato un aumento dell’incidenza in questa fascia di età di tumori del colon, endometriali, pancreatici, e renali. Le estese caratterizzazioni molecolari effettuate negli ultimi anni hanno permesso di chiarire molti dei meccanismi che promuovono e sostengono la carcinogenesi ed hanno aperto le porte ad innovativi approcci terapeutici personalizzati. Tuttavia la maggior parte di queste analisi coinvolgono neoplasie insorte dopo i 50 anni e poche sono ad oggi le informazioni che si hanno sui tumori dei giovani adulti. Infatti mentre è noto che le mutazioni accumulate durante la vita di un individuo guidano la carcinogenesi, i tumori dei giovani adulti possono essere causati da specifiche mutazioni aggressive. Per tale motivo sono necessarie analisi genomiche complete, così da rivelare le basi molecolari, che a loro volta miglioreranno diagnosi e trattamenti mirati per questa popolazione ancora oggi poco studiata.

Per colmare questo gap di informazioni un team di ricercatori della Icahn School of Medicine di Mount Sinai ha analizzato oltre 6000 casi di 14 tipi diversi di cancro del Cancer Genome Atlas Project prendendo in considerazione mutazioni somatiche, numero di copie e alterazioni cromosomiche, metilazione del DNA e caratteristiche del microambiente immunitario. Inoltre i ricercatori, per completare l’analisi, hanno eseguito test di convalida su altri 127 casi a esordio più giovane e 515 casi a esordio più anziano considerati dall’International Cancer Genome Consortium. I risultati di questa estesa analisi sono stati recentemente pubblicati sulla rivista “Cell Reports”.

Confrontando le caratteristiche di 1.757 casi diagnosticati in individui sotto i 50 anni con quelli di 3.608 individui diagnosticati in età più avanzata, gli autori hanno riscontrato come in genere i tumori dei giovani adulti mostrino un carico mutazione più basso ed un numero sovrapponibile di copy number variations rispetto ai casi ad insorgenza tardiva. Al contrario invece è stato possibile osservare un aumentato numero di mutazioni in multipli geni driver e di alterazioni del numero di copie. Ad esempio le neoplasie del colon nei giovani adulti avevano un tasso molto basso di mutazioni di classe I di BRAF (2% vs 15%) ed una maggiore presenza di mutazione del gene PTEN. Allo stesso modo è stato possibile osservare come le neoplasie mammarie BRCA mutate nelle giovani donne abbiano un elevato numero di mutazioni del gene GATA3, così come un significativo aumento di mutazioni del gene ATRX è stato riscontrato nei glomi a basso grado e nelle neoplasie uterine. Oltre alle differenze in numero e tipologia di mutazioni, il team ha analizzato vari modelli di microambiente immunitario tumorale che sembrano associarsi alla giovane età, tra cui una maggiore attività delle cellule dendritiche, una minore infiltrazione linfocitaria, ed una minore risposta del sistema interferone-gamma/macrofagi. Tali caratteristiche variano a seconda dei tessuti in cui vengono analizzate e possono in parte condizionare l’efficacia di trattamenti immunoterapici in alcuni tipi di tumore del giovane.

I risultati di questo studio forniscono dei primi dati importanti sulle alterazioni chiave del genoma e del microambiente tumorale dei tumori dei giovani adulti che possono essere prese di mira da inibitori specifici o agenti immunoterapici. Il passo successivo sarà quello di utilizzare i dati raccolti per disegnare specifici trial clinici di precisione.

BIBLIOGRAFIA
Lee W, Wang Z, Saffern M, Jun T, Huang KL. Genomic and molecular features distinguish young adult cancer from later-onset cancer. Cell Reports 2021;37(7).