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Entrectinib, approvazione AIFA come farmaco a bersaglio molecolare e come terapia agnostica

Redazione By 14 Settembre 2021No Comments
Speciali

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato immissione al commercio e rimborsabilità di entrectinib per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1 e per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a dodici anni con tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK). Il via libera di AIFA segna una svolta rivoluzionaria nel panorama dell’oncologia di precisione e nel contesto regolatorio nazionale.

Il cambio di paradigma diagnostico e terapeutico introdotto dall’approvazione di entrectinib permette una gestione innovativa del tumore all’interno delle metodiche proprie dell’oncologia di precisione poiché promuove l’evoluzione da un modello istologico, legato alla sede della massa tumorale, a un modello in cui le terapie vengono sviluppate in base all’alterazione genetica “driver” che guida la crescita del tumore, indipendentemente dalla sua localizzazione anatomica e dal sottotipo istologico. Attraverso questa autorizzazione AIFA, tra i primi enti regolatori in Europa, ha individuato gli strumenti necessari a governare l’accesso del farmaco andando a ridurre i gradi di incertezza legati alla gestione del percorso del paziente. In questo contesto, un elemento centrale del nuovo modello organizzativo è rappresentato dai gruppi multidisciplinari in cui sono integrate le competenze di molteplici esperti tra cui oncologo, anatomopatologo, chirurgo, radiologo, radioterapista, farmacista ospedaliero e bioinformatico. Il ruolo del gruppo multidisciplinare prevede quindi anche l’interpretazione del profilo genomico di un tumore per la raccomandazione della terapia più appropriata per il paziente, in base alle specifiche alterazioni rilevate con test di ultima generazione per un’ampia profilazione genomica, come la tecnologia NGS (Next Generation Sequencing).

“Siamo doppiamente orgogliosi di questo traguardo, raggiunto grazie ad una ricerca scientifica made in Italy e a un iter regolatorio all’avanguardia, che, rispetto agli altri Paesi, ha reso possibile ai pazienti italiani l’accesso a una terapia personalizzata intelligente come entrectinib. – ha affermato Maurizio de Cicco, Presidente e Amministratore Delegato di Roche Italia – Un risultato che è l’ennesima riprova di una proficua collaborazione con gli attuali vertici AIFA che è andata consolidandosi in questo periodo pandemico: dalla più ampia sperimentazione mondiale in tempo di Covid con il nostro tocilizumab, al suo riconoscimento in 648 per i pazienti gravi, dall’approvazione per uso emergenziale degli anticorpi monoclonali arrivando a questa rivoluzionaria terapia agnostica e target per i pazienti oncologici. Siamo certi di poter dare continuità a questo percorso, data la recente decisione di rinnovare il mandato alle due commissioni tecniche e al direttivo dell’agenzia, ponendoci sempre come obiettivo comune un accesso ampio e veloce all’innovazione diagnostica e terapeutica con un’attenzione ai benefici clinici e alla sostenibilità del Sistema Salute”.

“L’approvazione di entrectinib come terapia antitumorale con indicazione agnostica conferma l’innovatività di questa opzione terapeutica per il trattamento efficace di pazienti affetti da tumori solidi caratterizzati da alterazioni dei geni NTRK o ROS1. – ha commentato Filippo de Braud, Professore Ordinario di Oncologia Università degli Studi di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica e Ematologia Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano –Il valore di questa terapia target è ampiamente dimostrato dalle evidenze raccolte nei trial clinici: tassi di risposta elevati, durata della risposta estesa e buon profilo di tollerabilità. Inoltre, grazie al fatto che il farmaco penetra la barriera ematoencefalica, si ottengono buone percentuali di risposta intracranica, superiori al 50% in presenza di metastasi cerebrali al basale.”

Entrectinib è una molecola che parla italiano, la cui creazione ha preso le mosse dagli studi condotti nei laboratori del Nerviano Medical Sciences ed è proseguita attraverso le successive fasi di sviluppo clinico presso il Niguarda Cancer Center e all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. “Il fatto che entrectinib venga designato come terapia anti-cancro “agnostica” – cioè a prescindere dal tipo di tumore – che ora è approvata in Italia, ci riempie di orgoglio – ha dichiarato Salvatore Siena, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università degli Studi di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia dell’Ospedale Niguarda di Milano. – I traguardi raggiunti a livello clinico e regolatorio da questa molecola “made in Italy” sono anche espressione della qualità della ricerca scientifica italiana e della forte spinta all’innovazione del nostro Paese, oltre ad essere un risultato fondamentale nell’ambito della medicina personalizzata, che sta ampliando le prospettive di cura per migliaia di pazienti oncologici”.

Il trattamento si è dimostrato efficace in pazienti con tumori solidi di diverso tipo, tra cui sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori MASC (mammary analogue secretory carcinoma) delle ghiandole salivari, carcinoma della mammella secretorio e non secretorio, tumori della tiroide, carcinoma colorettale, neuroendocrino, pancreatico, ovarico, carcinoma endometriale, colangiocarcinoma, tumori gastrointestinali e neuroblastoma cui tumori del polmone, del colon, nel neuroblastoma e in molti altri tumori solidi). “La versatilità di entrectinib, anche alla luce della sua recente approvazione, può davvero rivoluzionare le prospettive di trattamento per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato ROS1-positivi e per i pazienti con tumori NTRK-positivi. La sua spiccata efficacia gli consente di essere attivo a livello del sistema nervoso centrale, spesso sede di metastasi difficili da trattare, offrendo ai pazienti oncologici nuove possibilità di cura e un miglioramento dell’aspettativa di vita – ha affermato Silvia Novello, Professoressa ordinaria di Oncologia Medica presso l’Università degli Studi di Torino e Presidente di WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe). – I trial clinici mostrano come entrectinib, ha prodotto una risposta in circa il 70% dei pazienti con carcinoma polmonare NSCLC ROS1-positivo di cui il 35% presentava metastasi cerebrali, evidenziando anche un buon profilo di tollerabilità e maneggevolezza, aspetti fondamentali sia per i clinici sia per i pazienti che possono beneficiare di questa terapia orale. Per il corretto e proficuo impiego di questo, così come degli altri farmaci targeted, è indispensabile identificare i bersagli d’azione, effettuando test di profilazione genomica che identificano le mutazioni e alterazioni genetiche su cui indirizzare il trattamento più appropriato”.

Il parere positivo di AIFA si basa sui risultati dell’analisi integrata delle sperimentazioni di fase II STARTRK-2, di fase I STARTRK-1 e di fase I ALKA-372-001 e sui dati dello studio di fase I/II STARTRK-NG. I risultati hanno dimostrato che:
● entrectinib ha ridotto la massa tumorale in oltre la metà dei pazienti con tumori solidi metastatici, localmente avanzati o positivi alla fusione NTRK (percentuale di risposta complessiva [ORR]= 63,5%; N=74), e sono state osservate risposte oggettive in 14 tipi di tumore (durata mediana della risposta [DoR] = 12,9 mesi [9,3 mesi – non raggiunto], N=21 su 47).
● Nei pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo valutabili per l’efficacia sottoposti a ≥12 mesi di follow up (N = 94), l’ORR è stato del 73,4% (IC al 95%: 63,3; 82), la DOR mediana 16,5 mesi (IC al 95%: 14,6; 28,6) e la PFS mediana 16,8 mesi (IC al 95%: 12; 21,4). In un gruppo di 161 pazienti con follow-up di 6 mesi, dei quali il circa 35% con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) al basale, la ORR è risultata pari al 67,1%.
● La risposta obiettiva a entrectinib è stata riscontrata in pazienti con metastasi del SNC al basale, sia nella popolazione NTRK che in quella ROS1. [1,2] ● Nei pazienti ROS-positivi con metastasi del SNC misurabili è stata segnalata risposta intracranica valutata mediante BICR del 79,2% (Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer).
● Nei pazienti pediatrici, entrectinib ha ridotto la massa tumorale (ORR) in tutti i bambini e adolescenti con fusioni del gene NTRK (N=5), ottenendo in due casi una risposta completa (CR). Due pazienti con tumori primitivi di alto grado a carico del SNC hanno mostrato una risposta obiettiva, ed un paziente ha avuto una CR.
Entrectinib è stato ben tollerato. Le reazioni avverse più comuni (≥20 per cento) sono state affaticamento, costipazione, alterazione del senso del gusto (disgeusia), gonfiore (edema), vertigini, diarrea, nausea, disturbi del sistema nervoso (disestesia), respiro corto (dispnea), anemia, aumento di peso, aumento della creatinina nel sangue, dolore, disturbi cognitivi, vomito, tosse e febbre (piressia).

Entrectinib ha ottenuto la designazione di Priority Medicines (PRIME) dall’EMA e lo stato di innovatività da parte di AIFA per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di NTRK in pazienti adulti o pediatrici che hanno avuto una progressione della malattia a seguito di trattamenti precedenti o non hanno opzioni terapeutiche standard accettabili.