“La PFS2 è un endpoint pensato per osservare se il vantaggio ottenuto all’inizio sia ancora riconoscibile oltre la prima progressione.”
Come abbiamo visto parlando di crossover, dopo il passaggio da un trattamento all’altro l’overall survival (OS) non riflette più soltanto l’effetto della terapia iniziale, ma l’intero percorso costruito dopo la randomizzazione. Tra la prima progressione e la morte, tuttavia, può trascorrere molto tempo e possono intervenire numerose terapie. È in questo spazio che si colloca la progression-free survival 2 (PFS2): un endpoint pensato per osservare se il vantaggio ottenuto all’inizio sia ancora riconoscibile oltre la prima progressione.
La progression-free survival (PFS) misura il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione o alla morte. La PFS2 estende l’osservazione fino alla progressione durante la terapia successiva o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il punto di partenza rimane quindi la randomizzazione originaria.
“LA MEDIANA DI PFS2 DEVE ESSERE STIMATA DIRETTAMENTE DALLA PROPRIA CURVA TEMPO-EVENTO.”
Questa precisazione è essenziale. La PFS2 non è la PFS della seconda linea, che inizierebbe soltanto quando viene avviato il nuovo trattamento e includerebbe esclusivamente i pazienti che riescono a riceverlo. Non è neppure la somma delle mediane della prima e della seconda PFS: le mediane appartengono a distribuzioni differenti e non possono essere addizionate. La mediana di PFS2 deve essere stimata direttamente dalla propria curva tempo-evento.
Per il singolo paziente, la PFS2 comprende il trattamento iniziale, l’eventuale intervallo prima della terapia successiva e il tempo fino alla nuova progressione o alla morte. Conserva così nel confronto anche chi si deteriora o muore prima di iniziare un’altra linea: la seconda opportunità terapeutica non viene data per scontata.
“La PFS2 verifica quindi se il vantaggio iniziale venga mantenuto, recuperato dal controllo o rovesciato.”
Un trattamento può migliorare la prima PFS ma lasciare una tossicità persistente, selezionare resistenze crociate o compromettere le condizioni necessarie per beneficiare della terapia successiva. Al contrario, un migliore controllo iniziale può preservare lo stato generale e ritardare anche il secondo evento. La PFS2 verifica quindi se il vantaggio iniziale venga mantenuto, recuperato dal controllo o rovesciato.
Per questa ragione si colloca idealmente tra PFS e OS. È più ampia della PFS, perché attraversa la prima progressione, ma meno definitiva dell’OS, perché non osserva l’intera sopravvivenza. Può risultare particolarmente informativa quando l’OS è immatura o difficile da leggere per crossover e numerose terapie successive. Non è però una “piccola OS”: la morte è un evento inequivocabile, mentre la seconda progressione dipende dalle modalità e dalla frequenza delle valutazioni, oltre che dalle decisioni terapeutiche assunte dopo il primo evento.
“PRIMA DI INTERPRETARE IL RISULTATO OCCORRE VERIFICARE QUALE EVENTO SIA STATO CONTATO, CHI LO ABBIA ACCERTATO, COME SIANO STATE GESTITE LE CENSURE E QUANTO SIA MATURA L’ANALISI.”
Sotto la stessa sigla possono inoltre nascondersi definizioni operative differenti. La seconda progressione può essere radiologica, clinica o stabilita dallo sperimentatore; in alcuni studi l’inizio di un’ulteriore terapia viene utilizzato come indicatore del fallimento della strategia. Possono cambiare anche le regole per chi prosegue il trattamento oltre la progressione, cambia terapia senza una progressione documentata oppure non inizia alcuna nuova linea. Prima di interpretare il risultato occorre quindi verificare quale evento sia stato contato, chi lo abbia accertato, come siano state gestite le censure e quanto sia matura l’analisi.
Una PFS2 favorevole dopo una PFS favorevole indica che il vantaggio della strategia assegnata non è stato completamente riassorbito entro il secondo evento. Suggerisce inoltre che non sia emerso un danno macroscopico capace di annullarlo rapidamente. Non dimostra, però, che il trattamento migliori l’OS né esclude tossicità tardive o conseguenze che si manifestino più avanti.
Una PFS favorevole associata a una PFS2 neutra descrive invece una separazione iniziale che non è più dimostrabile al secondo evento. Il controllo potrebbe avere recuperato terreno grazie alle terapie successive oppure il beneficio iniziale potrebbe non essersi tradotto in un vantaggio più duraturo. “Neutra” non significa comunque “equivalente”: contano precisione della stima, intervallo di confidenza e maturità dei dati. Una PFS2 sfavorevole, soprattutto in presenza di una PFS positiva, rappresenta infine un segnale da approfondire per escludere tossicità persistenti, resistenze o squilibri nelle terapie post-progressione.
Il significato della PFS2 dipende anche dal disegno. In uno studio che randomizza sequenze definite, per esempio A seguito da B rispetto a B seguito da A, l’endpoint può confrontare direttamente le due strategie. In un comune trial di prima linea, nel quale i trattamenti successivi sono eterogenei e scelti dopo la randomizzazione, la PFS2 descrive invece il risultato complessivo di percorsi differenti e non isola l’effetto del solo farmaco sperimentale.
Anche il valore della PFS2 come surrogato dell’OS richiede cautela. Una meta-analisi del 2026, comprendente 18 studi randomizzati e 9.617 pazienti con carcinoma mammario, ha osservato una correlazione tra gli effetti sulla PFS2 e sull’OS pari a 0.714, con un coefficiente di determinazione di 0.509. Utilizzando i dati di OS a lungo termine, la correlazione si riduceva a 0.552 e il coefficiente di determinazione a 0.305. L’associazione era quindi dipendente dal contesto e dalla maturità dei dati, non sufficiente a validare la PFS2 come sostituto universale dell’OS.
“La PFS2 acquista dunque significato quando viene letta insieme a PFS, OS, sicurezza, qualità di vita, percentuale di pazienti che accede alle linee successive e trattamenti effettivamente ricevuti.”
Coerentemente, la European Medicines Agency (EMA) considera la PFS2 un endpoint di supporto, mentre la Food and Drug Administration (FDA) statunitense sottolinea che essa incorpora decisioni cliniche e terapie successive, non isolando il beneficio attribuibile al singolo farmaco. Manca inoltre una soglia universalmente accettata che definisca quale differenza di PFS2 sia clinicamente rilevante.
La PFS2 acquista dunque significato quando viene letta insieme a PFS, OS, sicurezza, qualità di vita, percentuale di pazienti che accede alle linee successive e trattamenti effettivamente ricevuti. Nessun endpoint, da solo, ricostruisce l’intera traiettoria.
Andare oltre l’evidenza significa utilizzare la PFS2 per capire se il beneficio conserva continuità oltre la prima progressione, senza trasformare questa continuità in una sopravvivenza presunta. La lente guarda più lontano della PFS, ma per mettere a fuoco ciò che mostra occorre conoscere la definizione dell’endpoint e il percorso di tutti i pazienti randomizzati.
Bibliografia essenziale
- Fiero MH, Shah M, Amiri-Kordestani L. Is progression-free survival 2 ready for prime time in US Food and Drug Administration regulatory decision making? J Clin Oncol2026;44:1865-1868.
- Filis P, Filis N, Foukakis T, Matikas A. Progression-free survival 2 as a surrogate endpoint for overall survival in breast cancer randomized controlled clinical trials. ESMO Open2026;11:106062.
