“Non misurano direttamente un beneficio clinico tangibile per il paziente – vivere più a lungo, vivere meglio, mantenere qualità di vita e controllo dei sintomi – ma un evento intermedio che dovrebbe anticiparlo o predirlo.”
Gli endpoint surrogati rappresentano un passaggio ulteriore. Non misurano direttamente un beneficio clinico tangibile per il paziente – vivere più a lungo, vivere meglio, mantenere qualità di vita e controllo dei sintomi – ma un evento intermedio che dovrebbe anticiparlo o predirlo. In oncologia il loro uso è comprensibile: abbreviano i tempi degli studi, accelerano lo sviluppo dei farmaci e possono facilitare l’accesso a terapie promettenti. Ma una scorciatoia metodologica è utile solo se conduce davvero alla destinazione.
“LA VERA DOMANDA DI SURROGACY È SE UN TRATTAMENTO CHE AUMENTA LA RISPOSTA PRODUCA ANCHE UN MIGLIORAMENTO DELL’ENDPOINT CLINICO FINALE.”
Un surrogato non è semplicemente un endpoint precoce. La pCR, la PFS, la DFS, la EFS o la ORR possono essere molto informative, ma non sono automaticamente equivalenti a overall survival, qualità di vita o beneficio clinico percepito. La distinzione è cruciale: se i pazienti che raggiungono una risposta hanno prognosi migliore, questo indica valore prognostico; ma la vera domanda di surrogacy è se un trattamento che aumenta la risposta produca anche un miglioramento dell’endpoint clinico finale.
La validazione richiede quindi metodo. I criteri di Prentice stabiliscono una catena logica: il trattamento deve influenzare l’endpoint clinico finale; deve influenzare il surrogato; il surrogato deve essere associato all’endpoint finale; e, soprattutto, l’effetto del trattamento sull’endpoint clinico dovrebbe essere spiegato dall’effetto sul surrogato. In altre parole, il surrogato deve catturare il percorso attraverso cui il trattamento produce beneficio.
“La forza della surrogacy può variare per tumore, setting, linea terapeutica e meccanismo d’azione.”
Nella pratica moderna, questa relazione viene spesso valutata anche a livello di trial, analizzando se l’effetto del trattamento sul surrogato predice l’effetto sull’endpoint clinico finale. Non basta quindi dire che una PFS più lunga si associa a OS più lunga nei singoli pazienti; bisogna chiedersi se i farmaci che migliorano la PFS migliorano anche la OS. Per questo si usano correlazioni trial-level, coefficienti di correlazione o valori di R², sapendo che la forza della surrogacy può variare per tumore, setting, linea terapeutica e meccanismo d’azione.
Andare oltre l’evidenza significa non rifiutare i surrogati, ma pesarli. Possono essere segnali utili, talvolta decisivi, ma diventano fragili quando vengono trattati come endpoint clinici senza adeguata validazione.
Bibliografia essenziale
- Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria. Stat Med. 1989 Apr;8(4):431-40. doi: 10.1002/sim.4780080407. PMID: 2727467.
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- Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Evaluating the evidence behind the surrogatemeasures included in the FDA’s table of surrogate endpoints as supporting approval of cancer drugs. EClinicalMedicine 2020;21:100332.
- Haslam A, Hey SP, Gill J, Prasad V. A systematic review of trial-level meta-analyses measuring the strength of association between surrogate end-points and overall survival in oncology. Eur J Cancer 2019;106:196-211.
