Dopo p-value, potenza e dimensione del campione, il passo successivo è chiedersi quale sia la domanda che il trial vuole davvero risolvere. Questa domanda prende forma nell’endpoint primario: non un risultato tra gli altri, ma il punto intorno al quale lo studio viene costruito. Prima dell’arruolamento, il protocollo deve definire quale evento o misura rappresenterà il successo dello studio, in quale popolazione sarà analizzato, con quale metodo statistico e quale differenza sarà considerata clinicamente rilevante.
“L’endpoint primario è una promessa metodologica: lo studio si dimensiona per rispondere a quella domanda, non genericamente per “vedere se il trattamento funziona”.”
Da questa scelta dipendono il sample size, la potenza, il follow-up, la strategia di analisi e la possibilità stessa di dichiarare lo studio “positivo” o “negativo”. Per questo l’endpoint primario è una promessa metodologica: lo studio si dimensiona per rispondere a quella domanda, non genericamente per “vedere se il trattamento funziona”.
“UN RISULTATO FAVOREVOLE SU UN ENDPOINT SECONDARIO PUÒ RAFFORZARE LA COERENZA DEL DATO, MA NON DOVREBBE ESSERE USATO PER COMPENSARE UN FALLIMENTO SULL’ENDPOINT PRIMARIO.”
Gli endpoint secondari hanno un ruolo diverso. Servono a completare l’interpretazione: sicurezza, qualità di vita, durata della risposta, sottogruppi, endpoint esploratori o biologici. Possono essere clinicamente molto importanti, ma non hanno automaticamente lo stesso peso inferenziale dell’endpoint primario, soprattutto se il trial non è stato dimensionato per testarli o se non è previsto un controllo della molteplicità. Un risultato favorevole su un endpoint secondario può rafforzare la coerenza del dato, ma non dovrebbe essere usato per compensare un fallimento sull’endpoint primario.
“Andare oltre l’evidenza significa quindi leggere l’endpoint primario non come un dettaglio tecnico, ma come l’architrave inferenziale del trial.”
Talvolta il protocollo prevede co-primary endpoints, quando il beneficio non può essere rappresentato da una sola misura. In questi casi è essenziale sapere se entrambi gli endpoint devono risultare positivi, oppure se è sufficiente che lo sia uno solo, e come viene controllato il rischio di errore di tipo I. Andare oltre l’evidenza significa quindi leggere l’endpoint primario non come un dettaglio tecnico, ma come l’architrave inferenziale del trial.
Bibliografia essenziale
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- Kurtin SE, Taher R. Clinical trial design and drug approval in oncology: a primer for the advanced practitioner in oncology. J Adv Pract Oncol 2020;11(7):736-751.
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