“Il disegno richiede però una malattia sufficientemente stabile, un effetto reversibile e un rischio limitato di carryover, cioè di persistenza dell’effetto del primo trattamento nel periodo successivo.”
Negli studi clinici oncologici il termine crossover viene spesso utilizzato per descrivere situazioni diverse. Nel classico crossover trial, più frequente nelle malattie croniche stabili, ogni partecipante riceve in successione entrambi i trattamenti, per esempio A seguito da B oppure B seguito da A. Ogni paziente diventa così, almeno in parte, controllo di sé stesso. Il disegno richiede però una malattia sufficientemente stabile, un effetto reversibile e un rischio limitato di carryover, cioè di persistenza dell’effetto del primo trattamento nel periodo successivo. Condizioni raramente presenti nel contesto dei tumori in stadio avanzato.
In oncologia, ciò che chiamiamo crossover è quasi sempre un treatment switching: il paziente assegnato al controllo può passare al trattamento sperimentale, generalmente dopo la progressione, mentre il passaggio inverso non è previsto. Non si alternano quindi due terapie nello stesso paziente secondo una sequenza prestabilita; cambia il trattamento lungo un percorso clinico che continua a evolvere.
Il passaggio può essere previsto fin dall’inizio dal protocollo, autorizzato dopo che un’analisi ad interim ha mostrato un beneficio rilevante oppure avvenire fuori dallo studio, perché il farmaco diventa disponibile nella pratica clinica o attraverso altri programmi di accesso. Quest’ultima situazione viene talvolta definita contaminazione del braccio di controllo. L’effetto sull’overall survival può essere simile, ma il crossover protocollare segue criteri definiti e dovrebbe essere documentato sistematicamente; quello esterno è più difficile da ricostruire e può variare tra Paesi e Centri.
“Per comprendere uno studio non basta quindi sapere quanti pazienti siano stati trattati dopo la progressione: occorre conoscere quale terapia abbiano ricevuto, quando e per quanto tempo.”
Non sono invece crossover il trattamento oltre progressione, una riduzione di dose, l’interruzione del farmaco o l’inizio di una terapia successiva diversa da quella sperimentale. Per comprendere uno studio non basta quindi sapere quanti pazienti siano stati trattati dopo la progressione: occorre conoscere quale terapia abbiano ricevuto, quando e per quanto tempo.
“SE L’EFFICACIA DEL FARMACO SPERIMENTALE È ANCORA SCONOSCIUTA, OFFRIRLO AUTOMATICAMENTE ALLA PROGRESSIONE PUÒ ESPORRE I PAZIENTI A UNA TERAPIA DI VALORE INCERTO E RENDERE PIÙ DIFFICILE VALUTARNE L’EFFICACIA FONDAMENTALE.”
Il crossover nasce dall’incontro tra due responsabilità del trial: produrre una stima affidabile dell’effetto e tutelare i partecipanti. Il principio dell’equipoise richiede che, al momento della randomizzazione, esista una reale incertezza sulla strategia migliore. Se l’efficacia del farmaco sperimentale è ancora sconosciuta, offrirlo automaticamente alla progressione può esporre i pazienti a una terapia di valore incerto e rendere più difficile valutarne l’efficacia fondamentale.
La situazione è diversa quando il farmaco ha già dimostrato beneficio nelle linee successive e lo studio vuole stabilire se sia preferibile anticiparlo. La domanda non è più soltanto “funziona?”, ma “è meglio utilizzarlo subito oppure dopo la progressione?”. Impedire ai pazienti del controllo di ricevere successivamente un trattamento già efficace e disponibile potrebbe non riflettere la pratica clinica e risultare difficilmente giustificabile, soprattutto nelle neoplasie aggressive, nelle quali non tutti conserveranno le condizioni per affrontare una nuova linea.
Il crossover non compromette allo stesso modo tutti gli endpoint. La risposta obiettiva e la prima progression-free survival vengono generalmente osservate prima del passaggio e mantengono il confronto randomizzato tra i trattamenti iniziali. L’overall survival comprende invece l’intero percorso dopo la randomizzazione: terapia iniziale, tossicità, progressione, crossover e ulteriori trattamenti. Anche la PFS2, misurata fino alla progressione durante la terapia successiva o alla morte, risente di ciò che accade dopo il primo evento.
“In presenza di un crossover rilevante, l’overall survival può non confrontare più ‘farmaco contro assenza del farmaco’, bensì ‘farmaco subito contro farmaco più tardi, quando possibile’.”
Secondo il principio intention-to-treat, ogni paziente rimane nel gruppo al quale è stato assegnato con la randomizzazione, anche se successivamente riceve il trattamento dell’altro braccio. Questo preserva la comparabilità prodotta dalla randomizzazione, ma modifica la domanda. In presenza di un crossover rilevante, l’overall survival può non confrontare più “farmaco contro assenza del farmaco”, bensì “farmaco subito contro farmaco più tardi, quando possibile”. Se il trattamento è efficace, le traiettorie dei due gruppi diventano più simili e la differenza di overall survival può attenuarsi.
Non è corretto risolvere il problema escludendo chi effettua il crossover o censurandolo al momento del passaggio. La possibilità di ricevere la terapia successiva dipende da progressione, prognosi, condizioni generali e accesso alle cure. Un’analisi as-treated o per-protocol rompe quindi l’equilibrio della randomizzazione.
Metodi come il rank-preserving structural failure time model, l’inverse probability of censoring weighting e gli approcci a due stadi cercano di stimare la sopravvivenza controfattuale in assenza di crossover. Possono essere utili, ma dipendono da assunzioni non completamente verificabili e non ricreano un secondo trial. Per questo dovrebbero essere presentati come analisi di sensibilità, accanto al risultato intention-to-treat.
Davanti a uno studio con crossover occorre chiedersi se il passaggio fosse previsto, se il farmaco fosse già efficace nelle linee successive, quanti pazienti dell’intero braccio di controllo lo abbiano ricevuto, in quale momento e con quali altre terapie. Solo così è possibile capire se l’endpoint stia misurando l’effetto di un farmaco o quello di una strategia.
“Il crossover una scelta del disegno che può tutelare i partecipanti e avvicinare il trial alla pratica clinica, ma modifica la domanda alla quale alcuni endpoint possono rispondere.”
Il crossover non va inteso come un difetto metodologico da correggere. È una scelta del disegno che può tutelare i partecipanti e avvicinare il trial alla pratica clinica, ma modifica la domanda alla quale alcuni endpoint possono rispondere. Andare oltre l’evidenza significa riconoscere che, quando i bracci si incontrano, la randomizzazione non perde valore: cambia il significato del confronto.
Bibliografia essenziale
- Haslam A, Prasad V. When is crossover desirable in cancer drug trials and when is it problematic? Ann Oncol 2018;29:1079-1081.
- Prasad V, Kim MS, Haslam A. Cross-sectional analysis characterizing the use of rank-preserving structural failure time in oncology studies. Trials 2023;24:373.
- Olivier T, Haslam A, Prasad V. Post-progression treatment in cancer randomized trials. BMC Cancer 2023;23:448.
