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Checkmate 214 e 920: le analisi dei risultati

By 30 Luglio 2019Maggio 12th, 2021No Comments
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Lo Studio clinico di fase 3 Checkmate-214, anche in presenza di un esteso follow-up, ha confermato il netto aumento di sopravvivenza (OS) già osservato nei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato (aRCC) a prognosi intermedia/poor secondo IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium), quando trattati con la combinazione di farmaci immunoterapici Nivolumab e Ipilimumab rispetto al trattamento standard con Sunitinib. Nuovi dati, e di particolare interesse per quanto riguarda sia l’efficacia che la tollerabilità, si stanno tuttavia aggiungendo a quelli già noti, con particolare attenzione:
– alle possibili tossicità anche a lungo termine delle combinazioni di agenti immunoterapici, al momento non rilevate;
– alla maturazione del dato di efficacia anche sulla popolazione a prognosi favorevole e, soprattutto, vista anche la dimensione e la eterogeneità del gruppo, nei casi a prognosi intermedia analizzati in base a livelli differenziati di fattori di rischio (uno verso due fattori di rischio).
È di particolare interesse la conferma del rilevante numero di casi di remissione completa, del tutto inusuale in una patologia ove tale dato si rilevava al massimo nell’1-2% dei casi, che sembra incrementarsi nei pazienti con componente sarcomatoide, verosimilmente anche grazie alla particolare interazione immunologica che si realizza fra i diversi meccanismi d’azione di NIVO ed IPI nella fase di induzione della terapia.
La de-differenziazione sarcomatoide, aspetto istologico con significato fortemente negativo da un punto di vista prognostico, può coesistere con qualsiasi sottotipo istologico di carcinoma renale, e si è quasi sempre associata ad una rapida progressione di malattia e incremento della mortalità. Tutte le terapie precedentemente effettuate per il carcinoma renale (TKIs, come sunitinib o altri, ma anche in passato la chemioterapia) hanno dimostrato una scarsa efficacia nei casi di tumori renali con componente sarcomatoide. Questi stessi tumori, tuttavia, possono esprimere PD-1 e PD-L1 anche in misura superiore alla media e rispondere, quindi, al trattamento con farmaci inibitori del checkpoint immunitario con maggior probabilità e misura. Nel poster 4513 presentato al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago1, un team di ricercatori coordinato da David F. McDermott del Beth Israel Deaconess Medical Center e Dana-Farber/Harvard Cancer Center di Boston ha effettuato un’analisi esplorativa post hoc dei dati dello studio CheckMate 214 proprio al fine di valutare efficacia e sicurezza della combinazione nivolumab e ipilimumab (NIVO+IPI) vs. sunitinib (SUN) nel trattamento dei pazienti con aRCC a rischio intermedio o basso (poor) retrospettivamente identificati come casi con componente sarcomatoide. I dati presentati a Chicago hanno evidenti benefici in termini di OS con NIVO+IPI nei confronti di SUN (in dettaglio: OS a 12 mesi del 79,7% nel gruppo NIVO+IPI vs. 55,8% nel gruppo SUN; OS a 24 mesi del 58,4% nel gruppo NIVO+IPI vs. 34,6% nel gruppo SUN e una OS a 30 mesi del 53% nel gruppo NIVO+IPI vs. 28,8% nel gruppo SUN). La PFS a 12 mesi era 39,7% nel gruppo NIVO+IPI vs. 17,8% nel gruppo SUN; a 24 mesi ancora 39,7% nel gruppo NIVO+IPI vs. 15,6% nel gruppo SUN e a 30 mesi 35,5% nel gruppo NIVO+IPI vs. 12,5% nel gruppo SUN). È da notare che benefici significativi in termini di OS con la combinazione NIVO+IPI sono stati osservati anche indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1. In sintesi, quindi, l’analisi esplorativa post hoc dello Studio CheckMate 214 coordinata dal gruppo di Boston ha evidenziato una notevole efficacia del trattamento con NIVO+IPI in prima linea nei pazienti con RCC avanzato a rischio intermedio/poor e componente sarcomatoide, con risposte cliniche importanti e mediane di PFS e OS più lunghe rispetto ai casi trattati con SUN. Il profilo di sicurezza della combinazione IPI+NIVO si è mostrato sostanzialmente sovrapponibile a quello della popolazione totale arruolata nello studio anche in questo sottogruppo di pazienti. Numerosi studi prospettici che utilizzano la combinazione NIVO+IPI per pazienti con aRCC sarcomatoide sono ongoing per confermare questi risultati che hanno ribaltato la prognosi dei pazienti con RCC e componente sarcomatoide: un tallone d’Achille della malattia (CheckMate 920, UNISoN, OMNIVORE, HCRN: GU16-260).

Sulla base dei risultati estremamente positivi dello studio CheckMate 214, la combinazione NIVO+IPI è stata approvata da FDA ed EMA per il trattamento in prima linea di pazienti con mRCC classificati come a rischio intermedio o basso (poor), sulla base dei criteri dell’IMDC. Questo modello prognostico è stato tuttavia sviluppato su dati ottenuti da pazienti trattati con TKIs (agenti anti-VEGF) e potrebbe essere quindi non del tutto appropriato (quantitativamente o qualitativamente) per valutare le risposte ai moderni farmaci immunoterapici. Per chiarire questo dubbio un altro Team internazionale di ricercatori coordinato da Bernard Escudier del Gustave Roussy di Villejuif, Parigi, ha riportato, nel poster 4575 presentato all’ASCO 2019, un’analisi post hoc2 degli outcome di efficacia osservati nello studio CheckMate 214 in relazione ai fattori di rischio IMDC. Dei 1096 pazienti della popolazione ITT divisi nelle tre categorie di rischio IMDC (favorevole: 0 fattori di rischio o FR, 23% dei pazienti; intermedia: 1-2 fattori di rischio, 61% dei pazienti; sfavorevole: 3-6 fattori di rischio, 16% dei pazienti). I ricercatori hanno preso in considerazione per questa analisi post hoc solo 1051 soggetti a causa di alcune discrepanze nell’assegnazione della classe di rischio: categoria di rischio IMDC favorevole (0 FR, 24% dei pazienti), intermedia (1-2 FR, 60% dei pazienti) e sfavorevole (3-6 FR, 17% dei pazienti). Ad un follow-up medio di 32,4 mesi si sono mantenuti rilevanti benefici dal trattamento combinato NIVO+IPI vs. SUN sia nella popolazione generale che nei pazienti con 1–6 fattori di rischio (IMDC), sia in termini di OS che di PFS e ORR. La mediana di OS non è stata raggiunta nel gruppo con 0 fattori di rischio sia per i casi trattati con NIVO+IPI che in quelli trattati con SUN, nei pazienti con 1-6 fattori di rischio IMDC. Tuttavia, si è registrato un deciso miglioramento dell’OS con NIVO+IPI rispetto a SUN. Per quanto riguarda l’ORR il dato è rimasto consistente nei pazienti trattati con la combinazione NIVO+IPI, anche a fronte di un elevato e crescente numero di fattori di rischio, mentre nei pazienti trattati con SUN l’andamento della risposta (ORR) diminuiva al crescere del numero dei fattori di rischio. Di interesse ancora maggiore è l’osservazione, riportata dal gruppo capitanato da Escudier, che il tasso di CR (risposte complete) è risultato elevato tra i pazienti NIVO+IPI con fattori di rischio 0-3. La PFS mediana, pari a 13,9 mesi nei pazienti trattati con NIVO+IPI e a 19,9 mesi nei pazienti SUN con 0 fattori di rischio (prognosi favorevole) come già osservato inizialmente, è risultata significativamente migliorata nei pazienti NIVO+IPI vs. SUN in presenza di 1-6 fattori di rischio. Se dobbiamo quindi trarre una conclusione da questa analisi, la combinazione NIVO+IPI quando usata in prima linea nei pazienti con mRCC dimostra una efficacia significativamente rilevante nei pazienti a rischio intermedio indipendentemente dal numero di fattori di rischio secondo IMDC.
I dati, apparentemente contraddittori, presentati da Escudier dimostrano tuttavia che il modello prognostico dell’IMDC non è probabilmente adeguato, proprio in quanto prognostico, a predire gli outcome di un trattamento immunoterapico, almeno nel setting di prima linea dell’aRCC. Sarà quindi necessario programmare altri studi per mettere a punto nuovi modelli prognostici, o auspicabilmente predittivi, in grado di fornire elementi più appropriati per una moderna selezione dei pazienti affetti da mRCC.

Metastasi cerebrali: la maggior parte dei pazienti affetti da questa localizzazione di malattia sono abitualmente esclusi dai trial clinici, compresi quelli effettuati negli anni passati per il trattamento dell’mRCC come appunto CheckMate 214. La combinazione NIVO+IPI ha tuttavia dimostrato una significativa attività antitumorale in alcune tipologie di pazienti con metastasi cerebrali ed è “ongoing” un trial di fase 3b/4, il CheckMate 920, che sta valutando NIVO+IPI come trattamento di prima linea in pazienti con mRCC da considerare come “unmet need”, casi cioè privi di opzioni terapeutiche dimostratesi valide. Ad ASCO 2019 un gruppo di ricercatori coordinati da Hamid Emamekhoo dell’University of Wisconsin School of Medicine and Public Health di Madison ha presentato con il poster 4517, i risultati di un’analisi ad interim di efficacia e sicurezza della coorte di pazienti con metastasi cerebrali del CheckMate 920. Il profilo di sicurezza del trattamento con NIVO+IPI nei casi trattati in prima linea in questo protocollo si è mostrato sostanzialmente sovrapponibile a quello osservato nella popolazione generale trattata nel CheckMate 214, così come l’incidenza di reazioni avverse immuno-relate, quindi consistente con il profilo di sicurezza globale. Da un punto di vista dell’efficacia, il trattamento con NIVO+IPI ha mostrato una incoraggiante attività antitumorale anche in questi casi, sia nelle sedi di malattia extracraniche, che in alcuni casi di localizzazioni intracraniche, con una valutazione complessiva di relativa stabilità. Nel complesso, risposte con NIVO+IPI si sono osservate in prima linea sia nei pazienti con metastasi cerebrali che in pazienti con differenziazione sarcomatoide.

Sergio Bracarda
Direttore UO Oncologia medica Aosp Terni

1. McDermott DF, Choueiri TK, Motzer RJ, Arén Frontera O et al. CheckMate 214 Post Hoc Analyses of Nivolumab Plus Ipilimumab or Sunitinib in IMDC Intermediate/Poor-Risk Patients With Previously Untreated Advanced Renal Cell Carcinoma With Sarcomatoid Features.
2. Escudier B, Motzer RJ, Tannir NM, Porta C, Tomita Y et al. Consistent Efficacy of Nivolumab Plus Ipilimumab Across Number of IMDC Risk Factors in CheckMate 214.
3. Emamekhoo H, Olsen M, Carthon B, Drakaki A, Percent I et al. Safety and Efficacy of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma With Brain Metastases: Interim Analysis of CheckMate 920.