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Nuovo modello mutazionale in oncologia: ecco cosa cambia

By 16 Aprile 2019Giugno 3rd, 2021No Comments
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Fino ad ora l’oncologia si è basata – per gli aspetti di ricerca clinica, per lo sviluppo di nuovi farmaci, per le procedure europee (EMA) e a livello internazionale (FDA), per le procedure nazionali (AIFA) di prezzo e rimborso ed anche per gli aspetti organizzativi delle strutture ospedaliere (oncologia, ematologia, anatomia patologica, genetica molecolare) – sul modello istologico, secondo una sequenza che prevede:

• la localizzazione del tumore;
• la tipizzazione istologica;
• l’eventuale presenza di biomarker e/o mutazioni genetiche;
• lo sviluppo clinico di farmaci target therapy;
• la registrazione e la definizione delle condizioni di prescrizione e di rimborso.

La progressiva disponibilità dei test di profilazione genomica e le procedure di “agnostic approval” da parte della Food and Drug Administration (FDA) e dell’EMA (under evaluation) hanno di fatto aperto la fase del modello mutazionale in oncologia, che si affianca e si integra con il modello tradizionale di tipo istologico. A raccontare questo importante momento della storia dell’oncologia e ad approfondirne ogni singolo aspetto arriva il volume “Il nuovo modello mutazionale in oncologia” (Il Pensiero Scientifico Editore), a cura di Nello Martini, Paolo Marchetti, Giuseppe Curigliano, Claudio Jommi, Antonio Marchetti, Nicola Normanno, Antonella Pedrini, Giancarlo Pruneri.


Il volume illustra e chiarisce cosa cambia nella pratica clinica e assistenziale, nella ricerca e nelle procedure regolatorie.

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Un nuovo paradigma
Secondo Nello Martini, Presidente della Fondazione Ricerca e Salute (ReS), “non sono tanto più la localizzazione e l’istologia del tumore, ma le mutazioni genomiche individuate a determinare il processo decisionale e quindi la scelta della terapia. L’esempio più eclatante è quanto si è verificato lo scorso anno negli Stati Uniti, quando un farmaco oncologico è stato registrato per una mutazione genetica – anche se rara – indipendentemente dalla sede del tumore, dal sesso e dall’età del paziente. Ciò comporta un cambiamento radicale nel paradigma dell’oncologia, che dà il segnale dell’avvento di un nuovo modello che non si contrappone né azzera il precedente modello terapeutico, ma si integra con esso”.

Il test
Con lo strumento del Test Next Generation Sequencing (NGS) in Oncologia siamo alla vigilia di una rivoluzione terapeutica? Nicola Normanno, Responsabile della Struttura Complessa di Biologia Cellulare e Bioterapie dell’Istituto Nazionale Tumori – IRCCS Fondazione “Pascale” di Napoli spiega: “Si tratta di test che andando ad analizzare centinaia di geni sono in grado di fornirci una fotografia molecolare complessiva del tumore. È innegabile che questo presenti dei vantaggi prima di tutto per il paziente, perché la profilazione genomica può consentire di identificare dei target terapeutici o dei meccanismi di resistenza e quindi sicuramente rappresentano una grande innovazione per la personalizzazione dei trattamenti. Da un punto di vista tecnico, si tratta di test molto complessi che richiedono un grande lavoro di ottimizzazione, verifica e validazione e perciò è probabile che anche in Italia avremo necessità di creare un network di centri di riferimento, perché non possiamo pensare che analisi così complesse vengano eseguite in tutti i laboratori”.

Il report mutazionale
Il report mutazionale rappresenta l’output principale della tecnologia NGS. Esso contiene informazioni validate analiticamente relative al test utilizzato, ai controlli di qualità applicati e ai metodi per rilevare ed interpretare i risultati. Il report mutazionale rappresenta lo strumento fondamentale per il Molecular Tumor Board, correlando in un contesto validato analiticamente le alterazioni genomiche con le terapie clinicamente validate. Conclude Giancarlo Pruneri della Struttura Complessa di Anatomia Patologica 2 della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano: “All’interno di questo report ovviamente abbiamo una serie di informazioni generali del paziente, ma in modo assolutamente specifico una serie di dati che riguardano i tipi di pannelli mutazionali utilizzati, le mutazioni rilevate, la frequenza allelica di queste mutazioni e in certi casi il significato clinico delle mutazioni stesse”.

Il Molecular Tumor Board
L’estrema complessità della gestione del modello mutazionale in oncologia richiede in maniera imprescindibile l’attivazione di gruppi multidisciplinari, in cui siano integrate le competenze oncologiche, ematologiche, della biologia molecolare, delle anatomie patologiche, delle farmacie ospedaliere e di esperti di repository genomici e di normativa sulla privacy così da poter governare i processi clinici, l’appropriatezza e la sostenibilità economica. Il punto chiave di una nuova governance correlata al modello mutazionale in oncologia ed ematologia si basa sull’istituzione del Molecular Tumor Board, per gestire la complessità e la comprensione dei test del genomic profiling, la scelta dei farmaci (o delle combinazioni) attivi che possono essere già disponibili e rimborsati, oppure disponibili ma non registrati per la specifica indicazione (off-label) o in fase di sperimentazione clinica. Un network di MTB accreditato dall’AIFA secondo criteri e procedure trasparenti per la composizione, le attività, la tracciabilità e l’elaborazione dei dati può rappresentare il nuovo strumento di gestione del modello mutazionale nella normale pratica clinica.Giuseppe Curigliano, Direttore della Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, precisa: “Le figure professionali da coinvolgere in un Molecular Tumor Board sono diverse. Vanno sicuramente coinvolti l’oncologo medico – l’ematologo se si discutono patologie ematologiche –, il patologo necessariamente, il radiologo soprattutto per la parte interventistica, farmacologo e ovviamente bio-informatico o genetista o biologo molecolare. Tutti portano al MTB un valore aggiunto e consentono di giungere a una decisione terapeutica che sarà sempre la più appropriata per il paziente”.

L’oncologo medico
Ma qual è in particolare il ruolo dell’oncologo medico nel Molecular Tumor Board? Spiega Paolo Marchetti, Direttore di Oncologia Medica B al Policlinico Umberto I di Roma e Ordinario di Oncologia a Sapienza, – Università di Roma: “Una volta identificato dal MTB il percorso ottimale per un determinato paziente in un determinato momento, non dobbiamo dimenticare che la Medicina di precisione non si rivolge soltanto all’identificazione di questa o quella alterazione di vie di segnale per poi interagire con questa mediante i farmaci disponibili. Tutto questo avviene all’interno di un organismo complesso: sappiamo bene che esistono importanti differenze di genere, sappiamo che ci sono relazioni tra mutazioni genomiche e possibilità di risposta all’immunoterapia, sappiamo che il microbiota è in grado di influenzare la risposta all’immunoterapia, sappiamo che esistono modificazioni del metabolismo dei farmaci che sono funzioni delle caratteristiche individuali del paziente, delle sue caratteristiche fenotipiche nel momento di malattia. La presenza dell’oncologo medico è quindi indispensabile per porre al servizio del gruppo interdisciplinare l’esperienza di chi conosce il paziente nei suoi tanti aspetti clinici”.