La grande sfida nello sviluppo di trattamenti oncologici riguarda la possibilità di colpire selettivamente le cellule tumorali. Ora uno studio realizzato da ricercatori dell’Uppsala University e del Karolinska Institutet di Stoccolma, in collaborazione con i colleghi dell’University of Oxford, ha fatto luce su un meccanismo che permette ad alcuni farmaci di legarsi a target tumorali specifici, come ad esempio la diidroorotato deidrogenasi (DHODH). I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Chemical Biology.
La DHODH è un enzima localizzato nelle membrane dei mitocondri, dove svolge la funzione – fondamentale per la sopravvivenza della cellula – di sintesi dei nuovi filamenti di DNA. “I ricercatori del Karolinska Institutet hanno individuato gli inibitori della DHODH come possibile approccio terapeutico in grado di garantire un’ampia attività antitumorale”, ha commentato Michael Landreh, docente del centro di ricerca svedese. Tuttavia, studiare i meccanismi coinvolti nell’azione di questi farmaci è molto complicato. Utilizzando una spettrometria di massa nativa, i membri del team di ricerca sono però riusciti a capire quali molecole si legano alla DHODH: “Non senza sorpresa, abbiamo scoperto che un farmaco inibitore della DHODH, il brequinar, funziona meglio in presenza di lipidi”, ha spiegato Landreh.
I ricercatori della Uppsala University, guidati da Erik Marklund, hanno quindi realizzato una simulazione delle interazioni molecolari tra DHODH, lipidi e brequinar. I risultati hanno messo in evidenza come la presenza di lipidi stabilizzi il legame tra una molecola – il coenzima Q10 – e la DHODH, favorendo l’attivazione di quest’ultima. “Le nostre simulazioni mostrano che la DHODH utilizza pochi lipidi per ancorarsi alla membrana”, ha sottolineato Marklund. “Quando si lega a questi, una sua parte si piega rendendo possibile il sollevamento del substrato fuori dalla parete esterna della cellula. Sembra che il brequinar, che si lega nelle stesse posizioni, sfrutti gli stessi meccanismi”.
Uno dei ricercatori coinvolti nello studio, David Lane, ha commentato: “I risultati aiutano a capire perché alcuni farmaci si legano diversamente a proteine isolate o interne alle cellule”. In futuro, secondo gli autori, attraverso lo studio della struttura e dei meccanismi associati a questi target sarà possibile sfruttarne le caratteristiche per sviluppare trattamenti nuovi e più selettivi.
Fabio Ambrosino
▼ Costeira-Paulho J, Gault J, Popova G, et al. Lipids Shape the Electron Acceptor-Binding Site of the Peripheral Membrane Protein Dihydroorotate Dehydrogenase. Cell Chemical Biology 2018; 25: 1 – 9.
