In oncologia l’adozione di endpoint primari multipli negli studi randomizzati è una pratica piuttosto comune, ma soltanto una minoranza delle sperimentazioni rispetta le raccomandazioni delle agenzie regolatorie rispetto agli endpoint primari multipli, la definizione di endpoint “co-primari” e la correzione per la molteplicità. Il problema è stato evidenziato da una revisione sistematica pubblicata sullo “European Journal of Cancer” da un team di ricercatori italiani.
La revisione sistematica – primi autori Clizia Zichi e Chiara Paratore e coordinata da Massimo Di Maio, Direttore SCDU Oncologia – AO Ordine Mauriziano, Torino – nasceva con l’obiettivo di descrivere l’incidenza degli studi con endpoint primari multipli, le caratteristiche principali delle sperimentazioni di questo tipo; la presenza dei risultati per tutti gli endpoint nella pubblicazione primaria, la coerenza tra i risultati di ciascun endpoint e le conclusioni degli autori. Attraverso Pubmed sono stati selezionati gli studi randomizzati di fase III condotti su pazienti con tumore avanzato pubblicati tra il 2017 e il 2020 con l’obiettivo di evidenziare la proporzione di studi con endpoint primari multipli. Poi sono stati considerati due casi distinti: gli endpoint primari multipli che corrispondono a “possibilità multiple” di successo, che necessitano quindi di aggiustamento per la molteplicità e il secondo caso in cui il risultato positivo dipende dal successo in tutti gli endpoint primari considerati (endpoint “co-primari”).
Su 235 studi ammissibili, il 12% ha adottato endpoint primari multipli, nella maggior parte dei casi Overall Survival (OS) e Progression Free Survival (PFS). Ma si tratta di una tendenza in costante aumento (dal 6% nel 2017 al 20% nel 2020; p=0,025). Un altro dato interessante è che questo tipo di disegno è stato adottato nel 16% degli studi a scopo di lucro contro il 4% degli studi senza scopo di lucro (p=0,006). Nella maggior parte dei casi (23,85%) è stata pianificata una correzione per la molteplicità. Su 21 pubblicazioni con risultati positivi, solo 12 hanno avuto un risultato positivo statisticamente significativo in entrambi gli endpoint primari. Da notare infine che la percentuale di studi con endpoint primari multipli è stata particolarmente alta nel caso dell’immunoterapia (53%, p <0,00001).
Alessio Malta
Zichi C, Paratore C, Gargiulo P, Mariniello A, Reale ML, Audisio M, Bungaro M, Caglio A, Gamba T, Perrone F, Di Maio M. Adoption of multiple primary endpoints in phase III trials of systemic treatments in patients with advanced solid tumours. A systematic review. Eur j Canc 2021;149:49-60. https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(21)00155-6/fulltext
