I risultati dello studio di fase III PARAMOUNT su pemetrex edevidenziano un netto miglioramento della sopravvivenza in pazienti affetti dal principale tipo di carcinoma polmonare in stadio avanzato – non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) – trattati con terapia di mantenimento a base di pemetrexed.
Tale strategia terapeutica è stata utilizzata per pazienti che avevano ricevuto un beneficio dal trattamento iniziale di 4 cicli di chemioterapia con cisplatino e pemetrexed e che avevano continuato la terapia con il solo pemetrexed senza aspettare la progressione della malattia.
«È la prima volta che, in pazienti affetti da questo tipo di carcinoma polmonare un farmaco già utilizzato nella terapia di I linea e poi dato come mantenimento determina un miglioramento importante della sopravvivenza», commenta Cesare Gridelli, Direttore del Dipartimento di Onco Ematologia dell’Azienda Ospedaliera “S.G. Moscati” di Avellino e Principal Investigator dello studio. «La terapia di mantenimento con pemetrexed, somministrata dopo i primi cicli di chemioterapia, oggi in Italia non viene rimborsata dagli organi regolatori. Lo studio ha mostrato come, cambiando strategia, ovvero continuando a somministrare pemetrexed a questi pazienti dopo i primi cicli di terapia, si registri un significativo passo in avanti, con un aumento della sopravvivenza media mai osservata prima(ad es. nel passaggio dalla sola terapia di supporto alla chemioterapia o passando dalla monochemioterapia alla polichemioterapia). Il dato – a parere di Gridelli – è ancora più rilevante se consideriamo l’ottimo profilo di tollerabilità di pemetrexed. Nello studio PARAMOUNT, infatti, non vi è stato alcun peggioramento della qualità della vita dei pazienti trattati con pemetrexed, rispetto al placebo».
I risultati finali dello studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa pari al 22% del rischio di mortalità (HR=0,78). I pazienti hanno ottenuto una sopravvivenza mediana di 16,9 mesi nel braccio con la terapia di mantenimento a base di pemetrexed, rispetto ai 14,0 mesi del braccio con placebo.
PARAMOUNT è stato disegnato sulla base dei risultati positivi ottenuti in due studi precedenti che hanno valutato l’uso della combinazione pemetrexed+cisplatino come terapia di prima linea, nonché di pemetrexed come terapia di mantenimento, somministrato successivamente a doppiette di prima linea non contenenti pemetrexed, rispettivamente. Tuttavia, PARAMOUNT è il primo trial a valutare gli effetti del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino seguito immediatamente dal trattamento di mantenimento con solo pemetrexed. Già all’ASCO 2011 erano stati presentati i primi risultati di PARAMOUNT relativi alla sopravvivenza libera da progressione, i quali dimostravano che la terapia di mantenimento con pemetrexed migliora il tempo vissuto da un paziente senza peggioramento della malattia.
«I dati del PARAMOUNT sono ancora più rilevanti considerando che il tumore del polmone non squamoso è in netto incremento rispetto agli altri istotipi, a causa dell’aumento dell’incidenza della malattia in donne non fumatrici, per fattori genetici e ormonali, e il cambiamento delle abitudini al fumo. Il maggiore utilizzo di sigarette con filtro e di tipo light ha portato il fumatore ad aspirare più profondamente, portando il fumo e i suoi agenti cancerogeni nella parte più in profondità dell’albero bronchiale dove insorge tipicamente l’adenocarcinoma», fa notare Gridelli.
Non a caso, secondo uno studio recentemente pubblicato sugli Annals of Oncology, mentre l’incidenza del tumore al polmone è destinata a diminuire del 10% tra gli uomini, è invece in continuo aumento tra le donne.
PARAMOUNT ha arruolato nello studio 939 pazienti con NSCLC non squamoso in stadio avanzato, sottoposto a terapia di induzione con pemetrexed (500 mg/m2 il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni) in combinazione con cisplatino (75 mg/m2) per 4 cicli. I pazienti la cui malattia non era progredita durante tale trattamento di I linea e che presentavano un performance status di 0-1 (n=439) venivano randomizzati (2:1) alla terapia di mantenimento con pemetrexed (500 mg/m2 il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni) più le migliori cure di supporto (n=359) o placebo più le migliori cure di supporto (n=180), fino a progressione di malattia. Dei pazienti successivamente randomizzati, il 44,9% ha avuto una risposta completa o una risposta parziale e il 51,9% ha ottenuto la stabilizzazione della malattia come risposta al trattamento di induzione con pemetrexed più cisplatino. A tutti i pazienti sono stati somministrati: vitamina B12, acido folico e desametasone.
In totale, gli eventi avversi (EA) più gravi correlati al farmaco (grado 3/4) sono stati superiori per i pazienti trattati con la terapia di mantenimento a base di pemetrexed, rispetto ai pazienti con placebo (12,5% vs. 0,6% laboratorio e 11,4% vs. 4,4% non laboratorio) e sono stati anemia (6,4% vs. 0,6%), affaticamento (4,7% vs. 1,1%), e neutropenia (5,8% vs. 0%). Si è osservato un caso di mortalità potenzialmente correlato al farmaco per ciascun braccio. Le interruzioni dovute a EA sono state del 10,3% con pemetrexed e del 4,4% con placebo.
PARAMOUNT èstato condotto specificamente in pazienti affetti da NSCLC non squamoso in stadio avanzato, poiché gli studi precedenti hanno dimostrato che, nei pazienti affetti da con NSCLC ad istologia non squamosa (ovvero quelli con adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule o “altre” istologie), un regime di trattamento con pemetrexed è significativamente più efficace della terapia adottata nel braccio di confronto. I pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato a istologia squamosa non sono stati invece inclusi nello studio PARAMOUNT, dal momento che pemetrexed ha dimostrato di non essere efficace in questa popolazione di pazienti, rispetto ai farmaci di confronto degli studi precedenti.
