Un’analisi post-hoc dello studio TRIBE presentata ad ASCO 2014 dimostra come sia i pazienti con carcinoma al colon-retto metastatico (mCRC) wild type RAS sia i pazienti mutati RAS e BRAF trattati in prima linea con la combinazione bevacizumab-FOLFOXIRI hanno ottenuto risultati migliori in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS, obiettivo primario dello studio) e in termini di sopravvivenza globale (OS, obiettivo secondario) rispetto alla più comune combinazione FOLFIRI-bevacizumab.
Lo studio multicentro randomizzato di fase III TRIBE ha mostrato che la combinazione FOLFOXIRI e bevacizumab in prima linea può migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la risposta secondo i criteri RECIST e, in analisi aggiustate, la sopravvivenza globale (OS) rispetto a FOLFIRI e bevacizumab. L’effetto prognostico della mutazione RAS e BRAF e l’effetto predittivo agli anti-EGFR è ben noto. Un team di ricercatori italiani ha quindi condotto questa analisi post-hoc nello studio TRIBE per descrivere l’effetto predittivo e prognostico di ciascuna classe molecolare. Analisi delle mutazioni sono state eseguite presso il Centro coordinatore. Le mutazioni nei codoni 12, 13 e 61 di KRAS e NRAS e nel codone 600 di BRAF sono state analizzate con pirosequenziamento del DNA tumorale estratto da lesioni primarie o metastasi. I pazienti che non erano portatori di mutazioni RAS o BRAF sono stati definiti come all wild-type. L’analisi molecolare è stata eseguita su 375 dei 508 pazienti randomizzati (73,8%). Mutazioni di KRAS, NRAS e BRAF sono state trovate rispettivamente in 198 (52,8%), 20 (5,3%) e 28 (7,5%) casi. I pazienti all RAS wild-type erano 129 (34,4%). Le analisi predittive non hanno indicato alcuna significativa interazione tra stato RAS e BRAF ed effetto del trattamento sia per PFS che per OS. I pazienti all RAS wild-type trattati con FOLFOXIRI e bevacizumab in prima linea hanno raggiunto una PFS e OS mediane rispettivamente di 13,3 e 41,7 mesi. Le analisi prognostiche hanno mostrato che, rispetto ai pazienti all RAS wild-type, quelli con BRAF mutato avevano PFS e OS significativamente più brevi (PFS: HR 2,29, IC 95%: 1,49 – 3,52; p = 0,0002; OS: HR 3,31 IC 95%: 2,03 – 5,39; p < 0,0001), mentre i pazienti con RAS mutato non presentavano differenza in PFS (HR 1,15, IC 95%: 0,91 – 1,45; p = 0,256), ma avevano una OS significativamente ridotta (HR 1,48, IC 95%: 1,09 – 2,00; p = 0,012).
In conclusione, il beneficio derivante da FOLFOXIRI e bevacizumab era indipendente dallo stato di mutazione RAS e BRAF, con un trend verso un maggiore beneficio nei tumori con BRAF mutato, valore tuttavia limitato dal basso numero di pazienti nel sottogruppo di analisi. I pazienti all RAS wild-type trattati con FOLFOXIRI e bevacizumab hanno ottenuto risultati di sopravvivenza libera da progressione e globale sorprendenti. Indipendentemente dal trattamento ricevuto, i pazienti con mutazione RAS o BRAF hanno mostrato una sopravvivenza a lungo termine più breve.
Commenta Alfredo Falcone, Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Pisa e Direttore del Polo Oncologico dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana: “Lo studio TRIBE ha dimostrato come l’intensificazione della chemioterapia iniziale consente di migliorare l’outcome dei pazienti in termini di una maggiore riduzione della massa tumorale, di ritardo della progressione del tumore e di prolungamento della sopravvivenza dei pazienti rispetto ad una terapia standard. Quindi questa opzione di trattamento rappresenta un nuovo standard di riferimento nel trattamento del carcinoma al colon-retto metastatico”.
Fonte: Loupakis F, Cremolini C, Lonardi S, Tomasello G, Ronzoni M, Zaniboni A, Tonini G, Valsuani C, Chiara S, Boni C, Marcucci L, Negri F, Barone C, Vitello S, D’Amico M, Granetto C, Fontanini G, Tomcikova D, Boni L, Falcone A. Subgroup analyses in RAS mutant, BRAF mutant and all-wt mCRC pts treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) or FOLFIRI plus bev in the TRIBE study. Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr 3519, ASCO 2014).
David Frati
