Il nuovo antibody-drug conjugate (ADC) SYS6043, diretto contro il target B7-H3, ha dimostrato una promettente attività antitumorale e un profilo di sicurezza favorevole in diverse tipologie di tumori solidi, secondo i risultati di uno studio first-in-human, in aperto, di fase 1/2 presentato al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.

B7-H3 è altamente espresso in molti tumori solidi, con un’iperespressione rilevata in una percentuale compresa tra il 60% e il 93% dei campioni tumorali. «Questo target svolge un ruolo cruciale nella progressione tumorale e nell’elusione immunitaria attraverso meccanismi sia immuno-mediati sia non immuno-mediati», ha spiegato Li Zhang del Sun Yat-sen University Cancer Center, che ha presentato i nuovi dati. Ha inoltre aggiunto che il precedente sviluppo clinico degli ADC mirati contro B7-H3 si è concentrato principalmente su pochi tipi di tumore, tra cui il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e il carcinoma prostatico, mentre l’esplorazione del loro potenziale in altre neoplasie è stata limitata, nonostante un forte razionale ne supporti l’estensione della ricerca.

Paolo Tarantino (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School), discussant dell’abstract, ha concordato sul fatto che B7-H3 rappresenti un bersaglio logico. «È altamente espresso da diversi tipi di tumore, presenta un’espressione differenziale nel tumore rispetto ai tessuti sani dell’organismo ed è stato anche associato a una prognosi infausta», ha dichiarato. «Pertanto, è uno dei target più interessanti per gli ADC». SYS6043 incorpora un inibitore della topoisomerasi 1 (TOP1) tramite un linker clivabile. È progettato per ridurre la tossicità off-target e indurre un effetto antitumorale bystander.

Lo studio first-in-human del nuovo farmaco comprendeva una fase 1 di escalation del dosaggio e una fase 2 di espansione della dose. In totale, lo studio ha arruolato 627 pazienti con malattia avanzata o metastatica, con un’età mediana di 57,0 anni (41,1% femmine, 58,9% maschi). I tumori primari più comuni includevano il carcinoma polmonare (26,8%), le neoplasie ginecologiche (23,4%), il carcinoma mammario (21,9%) e il carcinoma rinofaringeo (10,5%), tra gli altri. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 precedenti linee di terapia, che il più delle volte includevano chemioterapia a base di platino (77,0%) e immunoterapia (55,3%). I siti di metastasi più comuni erano il fegato (33,8%), l’osso (32,9%) e il cervello (10,7%). Su 533 pazienti valutabili per l’efficacia, si sono registrate con SYS6043 3 risposte complete (0,6%), 220 risposte parziali (41,3%) e 211 casi di stabilità della malattia (39,6%); 81 pazienti (15,2%) hanno mostrato una progressione della malattia e 18 pazienti (3,4%) non sono risultati valutabili. Complessivamente, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 41,8% e il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato dell’81,4%. Le risposte sono state osservate in diverse istologie tumorali, con un ORR del 46,3% nei pazienti con carcinoma polmonare, del 56,8% nei pazienti con carcinoma mammario e del 42,4% nelle neoplasie ginecologiche, tra le altre. Complessivamente, la durata mediana della risposta (DoR) è stata di 6,9 mesi.

«La coerenza e l’entità delle risposte in molteplici tipi di tumore sono state particolarmente incoraggianti», ha affermato Zhang. «Se da un lato l’attività nel SCLC era prevista, data la precedente esperienza con gli ADC anti-B7-H3, la spiccata efficacia di SYS6043 in altri tipi di tumore è stata particolarmente degna di nota. In uno scenario altamente competitivo per gli ADC anti-B7-H3 nel SCLC, questi risultati suggeriscono che estendere lo sviluppo ad altre tipologie tumorali possa rappresentare una strategia più significativa e differenziata». Tarantino ha evidenziato i tassi di risposta nel SCLC, nel carcinoma mammario e nei tumori ginecologici come particolarmente promettenti. Ha inoltre segnalato le 3 risposte ottenute su 7 pazienti con carcinoma epatico – una patologia spesso difficile da trattare – come un esito limitato ma promettente. La durata della risposta, ha aggiunto, è stata «promettente in una popolazione di pazienti fortemente pretrattata e trattata a diversi livelli di dose». «Dato il profilo di sicurezza gestibile osservato, SYS6043 fornisce anche una solida base per strategie di combinazione con la chemioterapia e l’immunoterapia», ha dichiarato Zhang, aggiungendo che sono già in corso diversi studi che esplorano tali combinazioni. «Stiamo attivamente ampliando le coorti specifiche per tumore e portando avanti molteplici studi di fase 2 per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza». Tarantino ha aggiunto che i risultati giustificano l’ulteriore sviluppo dell’agente in molti dei tipi di tumore inclusi in questo studio di fase precoce. Ha tuttavia osservato che potrebbe essere cruciale identificare potenziali biomarcatori per guidare la selezione dei pazienti, poiché l’espressione stessa di B7-H3 non si è dimostrata predittiva di efficacia. «Credo che dovremmo analizzare più a fondo altri biomarcatori alternativi al fine di arricchire la selezione e individuare i pazienti che hanno maggiore probabilità di trarre beneficio da questo agente», ha concluso.